دوره 31، شماره 1 - ( 1-1401 )
جلد 31 شماره 1 صفحات 61-50 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Research code: 96062508
Ethics code: IR.GUMS.REC.1396.239
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Hedayati Ch M, Abedinzade M, Bostani khalesi Z, Khakpour Taleghani B, Naseran S N, Pourmirzaee T. Effect of Synbiotics on Lipid Profile and Serum Levels of Gonadotropins, Insulin and Glucose in Rats with Polycystic Ovary Syndrome Induced by Lipopolysaccharide. JGUMS 2022; 31 (1) :50-61
URL: http://journal.gums.ac.ir/article-1-2372-fa.html
URL: http://journal.gums.ac.ir/article-1-2372-fa.html
هدایتی چکوسری مجتبی، عابدین زاده محمود، بستانی خالصی زهرا، خاکپور طالقانی بهروز، ناصران سیده نرجس، پورمیرزایی طاهره. ارزیابی اثر درمانی سین بیوتیکی بر سطح سرمی پروفایل لیپیدی، گنادوتروپین‌ها، انسولین و گلوکز در موش‌های صحرایی مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تیمارشده با لیپوپلی ساکارید. مجله علوم پزشکی گیلان. 1401; 31 (1) :50-61
مجتبی هدایتی چکوسری1 
، محمود عابدین زاده* 2، زهرا بستانی خالصی3 ، بهروز خاکپور طالقانی4 ، سیده نرجس ناصران5 ، طاهره پورمیرزایی6
، محمود عابدین زاده* 2، زهرا بستانی خالصی3 ، بهروز خاکپور طالقانی4 ، سیده نرجس ناصران5 ، طاهره پورمیرزایی6
1- مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی،گروه میکروبیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
2- مرکز تحقیقات زیست فناوری پزشکی، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران. ، Mahmood.abedinzade@gmail.com
3- گروه مامایی، دانشکده پرستاری و مامایی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
4- گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
5- گروه بیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی کازرون، کازرون، ایران.
6- مرکز تحقیقات زیست فناوری پزشکی، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
2- مرکز تحقیقات زیست فناوری پزشکی، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران. ، Mahmood.abedinzade@gmail.com
3- گروه مامایی، دانشکده پرستاری و مامایی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
4- گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
5- گروه بیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی کازرون، کازرون، ایران.
6- مرکز تحقیقات زیست فناوری پزشکی، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
متن کامل [PDF 4880 kb]
(339 دریافت)
| چکیده (HTML) (1135 مشاهده)
References
1.Kyrou I, Karteris E, Robbins T, Chatha K, Drenos F, Randeva HS. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and COVID-19: An overlooked female patient population at potentially higher risk during the COVID-19 pandemic. BMC Medicine. 2020; 18(1):220. [PMID] [PMCID]
2.Rashidi H, Tafazoli M, Jalali MT, Eghbalnejad Mofrad AM. Serum lipid profile and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Journal of Diabetes, Metabolic Disorders & Control. 2018; 5(3):148-52. [DOI:10.15406/jdmdc.2018.05.00147]
3.Abdalla MA, Deshmukh H, Atkin S, Sathyapalan T. A review of therapeutic options for managing the metabolic aspects of polycystic ovary syndrome. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2020; 11:2042018820938305. [DOI:10.1177/2042018820938305] [PMID] [PMCID]
4.Tremellen K, Pearce K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)-a novel theory for the development of polycystic ovarian syndrome. Medical Hypotheses. 2012; 79(1):104-12. [DOI:10.1016/j.mehy.2012.04.016] [PMID]
5.Naseran SN, Mokhtari M, Abedinzade M, Shariati M. [Evaluation of the effect of nigella sativa hydro-alcoholic extract and honey on gonadotropins and sex hormones level in the polycystic ovarian syndrome model of wistar rat (Persian)]. Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences. 2020; 25(1):117-29. [DOI:10.52547/sjku.25.1.117]
6.Baptiste CG, Battista MC, Trottier A, Baillargeon JP. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2010; 122(1-3):42-52. [PMID] [PMCID]
7.Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS. The role of genes and environment in the etiology of PCOS. Endocrine. 2006; 30(1):19-26. [DOI:10.1385/ENDO:30:1:19]
8.Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews. Disease Primers. 2016; 2:16057. [DOI:10.1038/nrdp.2016.57] [PMID]
9.Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell. 2012; 148(6):1258-70. [DOI:10.1016/j.cell.2012.01.035] [PMID] [PMCID]
10.Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science. 2016; 352(6285):539-44. [PMID] [PMCID]
11.Cozzolino M, Vitagliano A, Pellegrini L, Chiurazzi M, Andriasani A, Ambrosini G, et al. Therapy with probiotics and synbiotics for polycystic ovarian syndrome: A systematic review and meta‑analysis. European Journal of Nutrition. 2020; 59(7):2841-56. [DOI:10.1007/s00394-020-02233-0] [PMID]
12.Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nature Reviews. Immunology. 2009; 9(11): 799-809. [PMID]
13.Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, Knauf C, Burcelin RG, Tuohy KM, et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia. 2007; 50(11):2374-83. [DOI:10.1007/s00125-007-0791-0] [PMID]
14.Pandey KR, Naik SR, Vakil BV. Probiotics, prebiotics and synbiotics-a review. Journal of Food Science and Technology. 2015; 52(12):7577-87. [PMID] [PMCID]
15.Shoaei T, Heidari-Beni M, Tehrani HG, Feizi A, Esmaillzadeh A, Askari G. Effects of probiotic supplementation on pancreatic β-cell function and c-reactive protein in women with polycystic ovary syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. International Journal of Preventive Medicine. 2015; 6:27. [PMID] [PMCID]
16.Zare S, Nabiuni M, Tayanloo A, Hoseini S, Karimzadeh-Bardei L. The effects of Urtica dioica extract on lipid profile, insulin resistance index and liver histology in polycystic ovary syndrome-induced Wistar rats. Advanced Herbal Medicine. 2015; 1(2):23-33. http://eprints.skums.ac.ir/4610/1/11.pdf
17.Saremi A, Kazemi M. [Eight-week aerobic training in women with polycystic ovary syndrome: Effects on chronic low-grade inflammation and lipid profiles (Persian)]. Hormozgan Medical Journal. 2014; 18(2):143-50. https://www.sid.ir/En/Journal/ViewPaper.aspx?ID=370587
18.Abedini S, Pourghassem Gargari B, Babaei H, Aliasgarzadeh A, Pourabdollahi PJ. [Effect of supplementation with grape seed extract (vitis vinifera) on serum lipid profiles in patient with type 2 diabetes (Persian)]. Iranian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013; 15(1):59-66. https://www.sid.ir/en/Journal/ViewPaper.aspx?ID=339153
19.Lindheim L, Bashir M, Münzker J, Trummer C, Zachhuber V, Leber B, et al. Alterations in gut microbiome composition and barrier function are associated with reproductive and metabolic defects in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): A pilot study. PLoS One. 2017; 12(1):e0168390. [DOI:10.1371/journal.pone.0168390] [PMID] [PMCID]
20.Hersoug LG, Møller P, Loft S. Gut microbiota-derived lipopolysaccharide uptake and trafficking to adipose tissue: Implications for inflammation and obesity. Obesity Reviews. 2016; 17(4):297-312. [DOI:10.1111/obr.12370] [PMID]
21.Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation. 2005; 115(5):1111-9. [DOI:10.1172/JCI25102]
22.Randeva HS, Tan BK, Weickert MO, Lois K, Nestler JE, Sattar N, et al. Cardiometabolic aspects of the polycystic ovary syndrome. Endocrine Reviews. 2012; 33(5):812-41. [PMID] [PMCID]
23.Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56(7):1761-72. [DOI:10.2337/db06-1491] [PMID]
24.Andreasen AS, Larsen N, Pedersen-Skovsgaard T, Berg RM, Møller K, Svendsen KD, et al. Effects of lactobacillus acidophilus NCFM on insulin sensitivity and the systemic inflammatory response in human subjects. The British Journal of Nutrition. 2010; 104(12):1831-8. [PMID]
25.He FF, Li YM. Role of gut microbiota in the development of insulin resistance and the mechanism underlying polycystic ovary syndrome: A review. Journal of Ovarian Research. 2020; 13(1):73. [PMID] [PMCID]
26.Norman R, Wu R, Stankiewicz MT. Polycystic ovary syndrome. The Medical Journal of Australia. 2004; 180(3):132-7. [DOI:10.5694/j.1326-5377.2004.tb05838.x] [PMID]
27.El Hayek S, Bitar L, Hamdar LH, Mirza FG, Daoud G. Poly cystic ovarian syndrome: An updated overview. Frontiers in Physiology. 2016; 7:124. [PMID] [PMCID]
28.Guarner F, Khan AG, Garisch J, Eliakim R, Gangl A, Thomson A, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Probiotics and prebiotics October 2011. Journal of Clinical Gastroenterology. 2012; 46(6):468-81. [DOI:10.1097/MCG.0b013e3182549092] [PMID]
29.Kaplanoglu H, Dinc E. Diameters and flow characteristics of forearm arteries in the preoperative period using doppler ultrasonography in healthy individuals. Iranian Journal of Radiology. 2018; 15(2):e12904. [DOI:10.5812/iranjradiol.12904]
30.Ahmadi S, Jamilian M, Karamali M, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Taghizadeh M, et al. Probiotic supplementation and the effects on weight loss, glycaemia and lipid profiles in women with polycystic ovary syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Human Fertility. 2017; 20(4):254-61. [PMID]
31.Rashad NM, Shal AS, Amin AI, Soliman MH. Effects of probiotics supplementation on macrophage migration inhibitory factor and clinical laboratory feature of polycystic ovary syndrome. Journal of Functional Foods. 2017; 36:317-24. [DOI:10.1016/j.jff.2017.06.029]
32.Arbex PM, de Castro Moreira ME, Toledo RCL, de Morais Cardoso L, Pinheiro-Sant’ana HM, dos Anjos Benjamin L, et al. Extruded sorghum flour (Sorghum bicolor L.) modulate adiposity and inflammation in high fat diet-induced obese rats. Journal of Functional Foods. 2018; 42:346-55. [DOI:10.1016/j.jff.2018.01.010]
33.Zhang F, Ma T, Cui P, Tamadon A, He S, Huo C, et al. Diversity of the gut microbiota in Dihydrotestosterone-induced PCOS rats and the pharmacologic effects of Diane-35, probiotics, and Berberine. Frontiers in Microbiology. 2019; 10:175. [PMID] [PMCID]
34.Yurtdaş G, Akdevelioğlu Y. A new approach to polycystic ovary syndrome: The gut microbiota. Journal of the American College of Nutrition. 2020; 39(4):371-82. [PMID]
35.Gholizadeh Shamasbi S, Dehgan P, Mohammad-Alizadeh Charandabi S, Aliasgarzadeh A, Mirghafourvand M. The effect of resistant dextrin as a prebiotic on metabolic parameters and androgen level in women with polycystic ovarian syndrome: A randomized, triple-blind, controlled, clinical trial. European Journal of Nutrition. 2019; 58(2):629-40. [PMID]
36.Nasri K, Jamilian M, Rahmani E, Bahmani F, Tajabadi-Ebrahimi M, Asemi Z. The effects of synbiotic supplementation on hormonal status, biomarkers of inflammation and oxidative stress in subjects with polycystic ovary syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Endocrine Disorders. 2018; 18(1):21. [PMID] [PMCID]
37.Esmaeilinezhad Z, Babajafari S, Sohrabi Z, Eskandari MH, Amooee S, Barati-Boldaji R. Effect of synbiotic pomegranate juice on glycemic, sex hormone profile and anthropometric indices in PCOS: A randomized, triple blind, controlled trial. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. 2019; 29(2):201-8. [PMID]
38.Samimi M, Dadkhah A, Haddad Kashani H, Tajabadi-Ebrahimi M, Seyed Hosseini E, Asemi Z. The effects of synbiotic supplementation on metabolic status in women with polycystic ovary syndrome: A randomized double-blind clinical trial. Probiotics Antimicrob Proteins .2019; 11(4):1355-61. [PMID]
متن کامل: (374 مشاهده)
مقدمه
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با میزان شیوع 10 تا 15 درصد، یک اختلال اندوکرینی پیچیده و نسبتاً ناهمگن است و از متداول‌ترین اختلالات زنان در سن باروری است [1]. اولین بار در سال 1935، استین و لونتال فرم کلاسیک سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را توصیف کردند و ارتباط بین تخمدان پلی‌کیستیک و عدم قاعدگی (آمنوره)، پرمویی و چاقی را توضیح دادند. این سندرم به مدت چند دهه تحت عنوان سندرم لوتئال-اشتاین شناخته می‌شد [2]. از جمله ویژگی‌های بیوشیمیایی و بالینی این سندرم، میزان بالای آندروژن (پرمویی و آکنه)، ظاهر پلی‌کیستیک تخمدان‌ها، بی‌نظمی‌های قاعدگی و ناباروری ناشی از عدم تخمک‌گذاری است [4 ،3]. اختلال در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز، عملکرد انسولین و فعالیت تخمدان‌ها، از جمله دلایل بروز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک هستند [5].سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با چاقی، دیابت نوع 2، افزایش فشار خون و دیس‌لیپیدمی ارتباط نزدیکی دارد [1]. بیشتر زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مقاوم به انسولین هستند و دچار هایپرانسولینمی می‌شوند که به نظر می‌رسد نقش اساسی در پاتوژنز این سندرم در نتیجه تولید مازاد انسولین و درنتیجه عدم تخمک گذاری صحیح داشته باشد [7 ،6]. دیس‌لیپیدمی یک اختلال متابولیکی متداول در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک است و شامل افزایش میزان کلسترول، تری‌گلیسریدها (تری‌گلیسرید) و لیپوپروتئین با چگالی کم می‌شود [2].
برای درمان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک روش‌های درمانی متعددی مانند تغییر عادت زندگی، مصرف دارو و جراحی به کار می‌روند. مرسوم‌ترین روش، استفاده از داروهایی چون متفورمین است [8]، اما با توجه به عوارض جانبی زیاد در نتیجه مصرف طولانی، یافتن و به کاربردن روش‌ها و داروهای جایگزین اهمیت بالایی دارد.
میکروب‌های روده (میکروبیوم) در سلامت و بیماری انسان نقش کلیدی دارند [9]. محافظت در برابر پاتوژن‌ها، تنظیم متابولیسم و ایمنی میزبان و تنظیم یکپارچگی سد روده‌ای از جمله فواید آن‌هاست [10]. از آنجایی که میکروبیوم روده عملکردهای فیزیولوژیکی مختلفی مانند هومئوستاز انرژی، متابولیسم گلوکز، التهاب سیستمیک را تنظیم می‌کنند که در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مختل می‌شوند، ممکن است میکروبیوم روده در پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نقش داشته باشند [11].
ترملن و همکارانش، نظریه اختلال زیستی میکروب‌های روده را مطرح کردند و نقش آن را در بیماری‌زایی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک شرح دادند. بر اساس آن، عدم تعادل میکروب‌های روده می‌تواند منجر به پاسخ التهابی مزمن توسط سیستم ایمنی میزبان شود و عملکرد گیرنده انسولین را مختل کند (ایجاد مقاومت به انسولین). هایپرانسولینمی ناشی از عدم تعادل میکروب‌های روده در رشد و بلوغ فولیکولی تداخل ایجاد می‌کند و باعث تولید بیش از حد آندروژن توسط سلول‌های تکای تخمدان می‌شود. بنابراین هر سه ویژگی کلاسیک مربوط به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (بی‌نظمی قاعدگی، هایپرآندروژنیسم و تخمدان‌های پلی‌کیستیک) را ایجاد می‌کند [4].
رژیم غذایی اشباع از چربی و قند که به طور معمول در بیماران سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با وزن بالا مشاهده می‌شود، باعث رشد باکتری‌های گرم منفی بد در روده می‌شود. در حالی که رشد باکتری‌های خوب مانند بیفیدوباکتریوم و لاکتو باسیلوس (که در داروهای پروبیوتیک و سین بیوتیکی مانند ویتالاکت وجود دارد) کاهش می‌یابد. لیپو پلی‌ساکارید موجود در دیواره سلولی باکتری‌های گرم منفی، یک محرک قوی سیستم ایمنی است که می‌تواند سبب فعال‌سازی عمیق سیستم ایمنی ذاتی شود. از سوی دیگر رژیم اشباع از قند و چربی و کم‌فیبر و همچنین چاقی باعث افزایش نفوذپذیری مخاط روده می‌شود [12] . بروز آسیب در روده (در بیماران سندرم تخمدان پلی‌کیستیک اتفاق می‌افتد) موجبات ورود لیپو پلی‌ساکارید به گردش خون را فراهم می‌کند و اثرات التهابی این ماده در تشدید علائم سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نقش کلیدی ایفا می‌کند [13]. در این مطالعه لیپو پلی‌ساکارید جهت تیمار استفاده شد به این دلیل که در مدل حیوانی آزمایشگاهی تحریک روده و حساسیت آن وجود ندارد تا موجبات افزایش نفوذپذیری سیستمیک لیپو پلی‌ساکارید را فراهم آورد.
مطالعات قبلی نقش مفید پروبیوتیک‌ها را در بیماری‌های مختلف نظیر بیماری‌های دستگاه گوارش و دیابت نشان داده‌اند. همچنین چندین مطالعه حیوانی گزارش داده‌اند که پروبیوتیک‌ها قند خون و مقاومت به انسولین را در موش‌های دیابتی بهبود بخشیده‌اند. یک مطالعه متاآنالیز نیز نشان داد که پروبیوتیک‌ها باعث بهبود مقاومت به انسولین در بیماران مبتلا به کبد چرب غیرالکلی شده‌اند. با توجه به اثرات مکمل‌های پروبیوتیک در برخی از اختلالات متابولیکی از جمله مقاومت به انسولین و التهاب و ارتباط بین این اختلالات با سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، به نظر می‌رسد که داروهای پروبیوتیک و یا سینبیوتیک دارای اثرات مطلوبی روی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک باشند [14, 15]. بدین منظور مطالعه حاضر با هدف بررسی تأثیر نسل جدید داروهای پروبیوتیک، یعنی سین ببوتیک‌ها بر پارامترهای سرمی از جمله هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده، تری‌گلیسرید، کلسترول، گلوکز و انسولین در رت‌های مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تیمارشده با لیپو پلی‌ساکارید انجام شد.
روش‌ها
در این مطالعه تجربی، چهل سر موش صحرایی ماده بالغ از نژاد ویستار با وزن تقریبی 180 تا 200 گرم از انستیتو پاستور کرج تهیه شدند و در دمای 22 درجه سانتی‌گراد و چرخه نوری دوازده-دوازده ساعت نگهداری شدند. حیوانات به صورت تصادفی به پنج گروه هشت‌تایی تقسیم شدند به کلیه گروه‌ها دسترسی آزاد به آب و غذا داده شد. گروه‌ها شامل موارد ذیل بودند: گروه کنترل که هیچ تیمار دارویی دریافت نکردند؛ گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک که یک میلی‌گرم/کیلوگرم لتروزول (ساخت شرکت ابرا هورمون، ایران) را به مدت 21 روز به صورت گاواژ دریافت کردند؛ گروه تجربی یک سندرم تخمدان پلی‌کیستیک که لیپو پلی‌ساکارید (SIGMA-L3024, Germany) را به صورت درون‌صفاقی با دُز 3 میلی‌گرم/کیلوگرم دریافت کردند؛ گروه تجربی دو سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، که مکمل سینبیوتیک را به مقدار 20 ml/CFU به صورت گاواژ و یا مخلوط در آب آشامیدنی دریافت کردند؛ گروه تجربی سه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، که ابتدا لیپو پلی‌ساکارید را به صورت درون‌صفاقی با دُز سه میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس مکمل سینبیوتیک (شرکت زیست تخمیر، ایران) را دریافت کردند. پس از بررسی روش‌های مختلف القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مدل‌های حیوانی، در این مطالعه از روش استفاده از مهارکننده آروماتاز یعنی لتروزول استفاده شد [5]. تیمار موش‌ها با قرص لتروزول یک میلی‌گرم/کیلوگرم با توجه به تقسیم‌بندی گروه‌ها، به صورت دهانی، توسط گاواژ و به مدت 21 روز انجام شد.
مراحل سیکل جنسی موش‌ها از طریق اسمیر واژینال (نمونه‌گیری از ترشحات واژن و مشاهده سلول‌های موجود در اسمیر در زیر میکروسکوپ نوری) مورد بررسی قرار گرفت. بدین منظور سوآپ آغشته به سرم فیزیولوژی را وارد واژن موش کرده و نمونه گرفته شد و بلافاصله بر روی لام گسترش داده شد. جهت تثبیت نمونه، الکل هفتاد درصد بر روی لام ریخته و در مجاورت هوای آزاد قرار داده شد تا خشک شود. در ادامه، از رنگ گیمسا جهت رنگ‌آمیزی نمونه استفاده شد و بعد از پنج تا ده دقیقه، لام با آب شست‌وشو داده شد. مرحله سیکل لام تهیه‌شده زیر میکروسکوپ نوری تعیین شد.
به تمامی موش‌ها در مرحله استروس سیکل تولید مثلی، مقدار یک میلی‌گرم/کیلوگرم قرص لتروزول به مدت 21 روز به صورت خوراکی داده شد. پس از تجویز روزانه، تست اسمیر واژینال تا تغییرات سیکل استروس و نامنظم شدن آن و رسیدن به مرحله اسمیر واژینال شاخی پایدار، ادامه پیدا کرد.
یک روز پس از دریافت آخرین وعده عصاره، از روز بیست‌و‌دوم حیوانات تحت بیهوشی با کتامین/زایلازین (100/20 میلی‌گرم/کیلوگرم) قرار گرفتند و با رعابت اصول و اخلاق پژوهش پس از شکافتن قفسه سینه موش‌ها از ناحیه بطنی توسط سرنگ پنج میلی‌متر خون‌گیری انجام شد [15]. نمونه‌های خونی به لوله‌های مخصوص منتقل شد و سرم آن‌ها توسط دستگاه سانتریفیوژ با سرعت سه هزار دور بر دقیقه و به مدت پنج دقیقه جدا شد و نمونه‌های سرم توسط پیپت پاستور به لوله‌های جداگانه منتقل شدند و در دمای منهای 20 درجه سانتی‌گراد تا زمان سنجش‌های هورمونی نگهداری شدند. برای نشان دادن اثربخشی تیمارهای دریافت‌شده توسط حیوانات مدل میزان سرمی متغیر‌های اندوکرین مرتبط با التهاب و سندرم تخمدان پلی‌کیستیک حیوانات مورد سنجش قرار گرفت. برای این منظور هورمون‌های هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده و انسولین به کمک روش الایزا (CDB, E1037Ra, and E0182Ra, China) و میزان قند خون، کلسترول و تری‌گلیسرید با استفاده از روش آنزیمی (Cayman Chemical, 10010303 and 10007640, USA) سنجش شدند و پس از آنالیز مورد ارزیابی قرار گرفتند. داده‌ها به صورت میانگین±انحراف معیار نشان داده شد. نتایج با استفاده از نرم‌افزار SPSS نسخه 22 و آزمون آماری واریانس یک‌طرفه و تست تعقیبی مورد ارزیابی قرار گرفتند و سطح P<0/05 به عنوان اختلاف معنی‌دار در نظر گرفته شد.
نتایج
در مطالعه حاضر، گاواژ لتروزول جهت القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منجر به افزایش سطح سرمی تری‌گلیسرید، کلسترول، انسولین، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده و گلوکز در رت‌های سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با گروه کنترل (سالم) شد (جدول شماره 1).
.jpg)
این تغییرات از نظر آماری معنی‌دار بود (P<0/05).
سطح تری‌گلیسرید در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش غیرمعنی‌دار سطح تری‌گلیسرید شد (جدول شماره 1).
سطح کلسترول در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح کلسترول شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
سطح انسولین در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح انسولین در مقایسه با این گروه‌ها شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
سطح گلوکز در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح گلوکز شد (P<0/05 (جدول شماره 1).
سطح هورمون محرک فولیکول در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح هورمون محرک فولیکول شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
سطح هورمون لوتئینه کننده در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح هورمون لوتئینه کننده شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
بحث و نتیجه‌گیری
در مطالعه حال حاضر، اثر داروی سین بیوتیک بر پروفایل‌های تری‌گلیسرید، کلسترول، گنادوتروپین‌ها (هورمون محرک فولیکول, هورمون لوتئینه کننده)، شاخص‌های مقاومت به انسولین (انسولین و گلوکز) در رت‌های مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تیمارشده با لیپو پلی‌ساکارید بررسی شد. آنالیز مارکرهای سرمی افزایش معنی‌داری (P<0/05) در سطوح تری‌گلیسرید، کلسترول، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده، انسولین و گلوکز بعد از القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک توسط لتروزولرا نشان داد.
مطالعات نشان داده اند که حداقل 50 درصد زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بدون ارتباط به چاقی آن‌ها، مقاومت به انسولین دارند. با این حال حداقل 50 درصد زنان مبتلا، چاق هستند و تقریباً 20 درصد آن‌ها از عدم تحمل گلوکز یا دیابت شیرین نوع 2 رنج می‌برند [16]. در مقاومت به انسولین، سلول‌ها نمی‌توانند به انسولین پاسخ دهند و انسولین مازاد باعث اختلال عملکرد تخمدان می‌شود که می‌تواند منجر به اختلالات هورمونی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-تخمدان شود [17]. افزایش کلسترول و تری‌گلیسرید یکی از مهم‌ترین اختلالات لیپیدی در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک است [18] که مطالعه حاضر تأییدکننده این مطلب است. در این مطالعه القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با لتروزول، افزایش پروفایل لیپیدی، چون تری‌گلیسرید را در پی داشت و تغییر در پروفایل لیپیدی نشان داده شد. لیندهیم و همکارانش در مطالعه خود در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تنوع کمتر فلور روده و همچنین تغییر مارکر سرمی لیپو پلی‌ساکارید به دلیل تخریب سد روده‌ای و التهاب را مشاهده کردند [19].
لیپو پلی‌ساکارید تولید‌شده توسط فلور روده‌ای، مولکول‌های حیاتی در ایجاد بیماری‌های التهابی و میکروبی هستند و اثری اندوتوکسین دارند. لیپو پلی‌ساکارید وارد خون‌شده، به پروتئین اتصالی به لیپو پلی‌ساکارید (پروتئین متصل شونده به لیپوپلی ساکارید) متصل شده، پروتئین اتصال به کمپلکس گیرنده که عوارض مانند CD14 (فناوری تایید شده در آزمایشگاه) بر روی سطح سلول‌های ایمنی ذاتی متصل می‌شود و مسیر سیگنالینگی را فعال می‌کند. این فعالیت سیستم ایمنی، در عملکرد گیرنده انسولین تداخل ایجاد می‌کند و درنتیجه سبب افزایش سطح سرمی انسولین می‌شود [20]. در همان زمان، وجود روده نفوذپذیر، افزایشی در میزان فاکتور نکروز توموری آلفا و اینترلوکین 6 ایجاد خواهد کرد که توسط فعال شدن ماکروفاژهای القاشده با اندوتوکسین میانجی می‌شود [21]. در بیماران سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، بیان فاکتور نکروز توموری آلفا و اینترلوکین 6 افزایش می‌یابد که به مقاومت به انسولین مرتبط است[22 ،4].
مطالعات دیگری نیز نشان داده‌اند که استفاده مستقیم از لیپو پلی‌ساکارید در گردش خون موش و انسان می‌تواند باعث افزایش قند خون ناشتا و انسولین شود [23, 24]. مقاومت در برابر انسولین و التهاب مزمن ارتباط تنگاتنگی دارند، این بدان معناست که وقتی عملکرد سد روده‌ای مختل می‌شود، اندوتوکسین تولید‌شده توسط فلور روده وارد خون می‌شود تا باعث التهاب مزمن تخمدان و مقاومت در برابر انسولین شود. از این رو وقوع و پیشرفت سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را تقویت می‌کند [25].
درمان کلی برای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک وجود ندارد. از این رو تغییر سبک زندگی جهت کاهش وزن (رژیم غذایی و ورزش) و در صورت کافی نبودن این روش در کاهش علائم بیماری، درمان دارویی (آنتی دیابتیک‌ها و کنتراسپتیوهای خوراکی) به بیماران تجویز می‌شود [27, 26]. اما از آنجایی که این درمان‌ها بعضی از علائم بیماری را بهبود نمی‌دهند، رویکردهای درمانی جدید برای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مورد نیاز هستند.
با توجه به درک نقش میکروبیوتا در پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، اخیراً استفاده از عواملی که بر میکروبیوتا تأثیر می‌گذارند (میکروبیوتا را هدف قرار می‌دهند) در درمان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مطرح شده است. به این منظور، تصور می‌شود درمان‌هایی مانند پروبیوتیک‌ها، پری‌بیوتیک‌ها و سین بیوتیک‌ها گزینه‌های درمانی جدیدی برای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک هستند [4]. اثربخشی این مفهوم کاملاً در مطالعه حال حاضر نشان داده شده است. بدین ترتیب که در گروه‌های دریافت‌کننده تیمار پروبیوتیکی، پروفایل‌های لیپیدی و استروئیدی که به نفع وخامت و پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک هستند، کاهش پیدا می‌کنند.
پروبیوتیک‌ها، میکروارگانیسیم‌های زنده‌ای هستند که درصورت مصرف در مقادیر کافی و مناسب، اثرات مثبتی بر سلامتی میزبان می‌گذارند [28]. پروبیوتیک‌ها دارای اثرات متابولیکی و آنزیمی مانند ضدسمی، ضدمیکروبی، ضدالتهابی، تعدیل‌کننده میکروبیوتای روده و تنظیم سیستم ایمنی هستند و از این رو می‌توانند موجب بهبود در پارامترهای متابولیکی می‌شوند [29]. مطالعات قبلی نشان دادند که مکمل پروبیوتیک اثرات مطلوبی بر پروفایل متابولیکی در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک دارد. احمدی و همکاران مشاهده کردند که مکمل پروبیوتیک (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، لاکتوباسیلوس کازه‌ئی و بیفیدوباکتریوم بیفیدیوم) به مدت دوازده هفته در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منجر به کاهش معنی‌دار در میزان گلوکز پلاسمایی ناشتا، غلظت انسولین سرم، تری‌گلیسرید، سطوح کلسترول در مقایسه با گروه کنترل شد [30]. به طور مشابه در مطالعه دیگری که مکمل به مدت هشت هفته مصرف شده بود، همین نتایج گرفته شد، اما با این تفاوت که مکمل پروبیوتیک شامل میکروارگانیسم‌های بیشتری نسبت به مطالعه‌ی قبلی بود [15].
راشد و همکاران پی بردند مکمل پروبیوتیک (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس و لاکتوباسیلوس فرمنتوم) به مدت دوازده هفته به طور قابل توجهی میزان گلوکز پلاسمایی ناشتا را کاهش داد و همچنین پروفایل لیپیدی رو بهبود داد [31].
قناعی و همکاران مشاهده کردند که مکمل پروبیوتیک به مدت دوازده هفته التهاب را در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک متعادل کرد [32].
تعدادی از مطالعات هم اثرات مکمل پروبیوتیک را بر روی میکروبیوم روده ارزیابی کردند. از جمله آن‌ها مطالعه ژانگ و همکارانش بود که اثرات داروی دیان 35 (داروی مورداستفاده برای درمان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک) و پروبیوتیک بربرین را در رت‌های مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ناشی از دی هیدروتستوسترون مقایسه کردند. آن‌ها گزارش دادند که تزریق پروبیوتیک تنوع میکروبیوم روده را افزایش داد [33].
پری بیوتیک‌ها مواد غذایی تخمیر‌شده‌ای هستند که بر ترکیب و یا فعالیت میکروارگانیسم‌های دستگاه گوارش اثر می‌گذارند و اثرات مثبتی بر سلامت میزبان دارند. پری‌بیوتیک‌های شناخته‌شده عبارت‌اند از فروکتولیگوساکاریدها، اینولین، گالاکتولیگوساکاریدها و لاکتولوز [28]. پری‌بیوتیک‌ها با تغییر دادن ترکیب میکروبیوتا بر مارکرهای متابولیکی تأثیر مثبتی دارند [34]. پری‌بیوتیک‌ها همچنین اثرات مثبت مهمی بر بهبود پروفایل لیپیدی و گلوکز خون دارند [34]. در مطالعه‌ای بالینی پی برده شد که مصرف مکمل‌های پری‌بیوتیک به مدت سه ماه در زنان دارای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منجر به کاهش قابل توجهی در میزان گلوکز پلاسمایی ناشتا، تری‌گلیسرید سرم و کلسترول شد. همچنین مصرف آن در این زنان توانست سطوح آندروژن، هیرسوتیسم و بی‌نظمی‌های چرخه قاعدگی را بهبود دهد [35].
سین‌بیوتیک‌ها، غذا یا محصولاتی هستند که محتوای پروبیوتیک‌ها و پری‌بیوتیک‌ها هستند. تصور می‌شود که سین بیوتیک‌ها می‌توانند پروفایل متابولیکی را با تولید اسیدهای چرب زنجیره کوتاه و کاهش بیان ژن فاکتورهای التهابی بهبود دهند [36] . در مطالعه‌ای پی برده شد که مصرف آب انار سین بیوتیک به مدت هشت هفته در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک حساسیت به انسولین را افزایش داد [37]. نصری و همکاران، صمیمی و همکاران نشان دادند که مکمل سین بیوتیک (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، لاکتوباسیلوس کازه‌ئی، بیفیدوباکتریوم+اینولین) به مدت دوازده هفته در زنان دارای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک میزان انسولین سرم را کاهش داد [38 ،36].
نتیجه این تحقیق نشان داد که مصرف مکمل‌های دارویی، چون پروبیوتیک‌ها می‌تواند در بهبود علائم بیماری‌هایی چون سندرم تخمدان پلی‌کیستیک اثرات مفیدی در پی داشته باشد. برای نمونه ویتالاکت استفاده‌شده در این تحقیق اثرات مطلوبی بر بهبود پروفایل لیپیدی، گنادوتروپین‌ها، انسولین و گلوکز در مدل سندرم پلی‌کیستیک تخمدان ایجاد‌شده در حیوان آزمایشگاهی در حیوانات تحت بررسی از خود نشان داد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان تصویب شد (کد اخلاق: IR.GUMS.REC.1396.239).
حامی مالی
مطالعه حاضر با حمایت مالی معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان (شماره گرنت 96062508) انجام شده است.
مشارکت نویسندگان
مفهوم‌سازی و طراحی مطالعه، کسب، تحلیل و تفسیر داده‌ها، بازبینی نقادانه دست‌نوشته برای محتوای فکری مهم، نظارت بر مطالعه: مجتبی هدایتی چکوسری، محمود عابدین‌زاده، زهرا بستانی خالصی، بهروز خاکپور طالقانی؛ جذب منابع مالی: مجتبی هدایتی چکوسری، محمود عابدین‌زاده؛ تحلیل آماری: محمود عابدین‌زاده، زهرا بستانی خالصی؛ انجام مطالعه، تهیه پیش‌نویس دست‌نوشته: سیده نرجس ناصران طاهره پورمیرزایی.
تعارض منافع
بنابر اعلام نویسندگاناین مقاله تعارض منافع ندارد.
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با میزان شیوع 10 تا 15 درصد، یک اختلال اندوکرینی پیچیده و نسبتاً ناهمگن است و از متداول‌ترین اختلالات زنان در سن باروری است [1]. اولین بار در سال 1935، استین و لونتال فرم کلاسیک سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را توصیف کردند و ارتباط بین تخمدان پلی‌کیستیک و عدم قاعدگی (آمنوره)، پرمویی و چاقی را توضیح دادند. این سندرم به مدت چند دهه تحت عنوان سندرم لوتئال-اشتاین شناخته می‌شد [2]. از جمله ویژگی‌های بیوشیمیایی و بالینی این سندرم، میزان بالای آندروژن (پرمویی و آکنه)، ظاهر پلی‌کیستیک تخمدان‌ها، بی‌نظمی‌های قاعدگی و ناباروری ناشی از عدم تخمک‌گذاری است [4 ،3]. اختلال در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز، عملکرد انسولین و فعالیت تخمدان‌ها، از جمله دلایل بروز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک هستند [5].سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با چاقی، دیابت نوع 2، افزایش فشار خون و دیس‌لیپیدمی ارتباط نزدیکی دارد [1]. بیشتر زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مقاوم به انسولین هستند و دچار هایپرانسولینمی می‌شوند که به نظر می‌رسد نقش اساسی در پاتوژنز این سندرم در نتیجه تولید مازاد انسولین و درنتیجه عدم تخمک گذاری صحیح داشته باشد [7 ،6]. دیس‌لیپیدمی یک اختلال متابولیکی متداول در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک است و شامل افزایش میزان کلسترول، تری‌گلیسریدها (تری‌گلیسرید) و لیپوپروتئین با چگالی کم می‌شود [2].
برای درمان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک روش‌های درمانی متعددی مانند تغییر عادت زندگی، مصرف دارو و جراحی به کار می‌روند. مرسوم‌ترین روش، استفاده از داروهایی چون متفورمین است [8]، اما با توجه به عوارض جانبی زیاد در نتیجه مصرف طولانی، یافتن و به کاربردن روش‌ها و داروهای جایگزین اهمیت بالایی دارد.
میکروب‌های روده (میکروبیوم) در سلامت و بیماری انسان نقش کلیدی دارند [9]. محافظت در برابر پاتوژن‌ها، تنظیم متابولیسم و ایمنی میزبان و تنظیم یکپارچگی سد روده‌ای از جمله فواید آن‌هاست [10]. از آنجایی که میکروبیوم روده عملکردهای فیزیولوژیکی مختلفی مانند هومئوستاز انرژی، متابولیسم گلوکز، التهاب سیستمیک را تنظیم می‌کنند که در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مختل می‌شوند، ممکن است میکروبیوم روده در پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نقش داشته باشند [11].
ترملن و همکارانش، نظریه اختلال زیستی میکروب‌های روده را مطرح کردند و نقش آن را در بیماری‌زایی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک شرح دادند. بر اساس آن، عدم تعادل میکروب‌های روده می‌تواند منجر به پاسخ التهابی مزمن توسط سیستم ایمنی میزبان شود و عملکرد گیرنده انسولین را مختل کند (ایجاد مقاومت به انسولین). هایپرانسولینمی ناشی از عدم تعادل میکروب‌های روده در رشد و بلوغ فولیکولی تداخل ایجاد می‌کند و باعث تولید بیش از حد آندروژن توسط سلول‌های تکای تخمدان می‌شود. بنابراین هر سه ویژگی کلاسیک مربوط به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (بی‌نظمی قاعدگی، هایپرآندروژنیسم و تخمدان‌های پلی‌کیستیک) را ایجاد می‌کند [4].
رژیم غذایی اشباع از چربی و قند که به طور معمول در بیماران سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با وزن بالا مشاهده می‌شود، باعث رشد باکتری‌های گرم منفی بد در روده می‌شود. در حالی که رشد باکتری‌های خوب مانند بیفیدوباکتریوم و لاکتو باسیلوس (که در داروهای پروبیوتیک و سین بیوتیکی مانند ویتالاکت وجود دارد) کاهش می‌یابد. لیپو پلی‌ساکارید موجود در دیواره سلولی باکتری‌های گرم منفی، یک محرک قوی سیستم ایمنی است که می‌تواند سبب فعال‌سازی عمیق سیستم ایمنی ذاتی شود. از سوی دیگر رژیم اشباع از قند و چربی و کم‌فیبر و همچنین چاقی باعث افزایش نفوذپذیری مخاط روده می‌شود [12] . بروز آسیب در روده (در بیماران سندرم تخمدان پلی‌کیستیک اتفاق می‌افتد) موجبات ورود لیپو پلی‌ساکارید به گردش خون را فراهم می‌کند و اثرات التهابی این ماده در تشدید علائم سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نقش کلیدی ایفا می‌کند [13]. در این مطالعه لیپو پلی‌ساکارید جهت تیمار استفاده شد به این دلیل که در مدل حیوانی آزمایشگاهی تحریک روده و حساسیت آن وجود ندارد تا موجبات افزایش نفوذپذیری سیستمیک لیپو پلی‌ساکارید را فراهم آورد.
مطالعات قبلی نقش مفید پروبیوتیک‌ها را در بیماری‌های مختلف نظیر بیماری‌های دستگاه گوارش و دیابت نشان داده‌اند. همچنین چندین مطالعه حیوانی گزارش داده‌اند که پروبیوتیک‌ها قند خون و مقاومت به انسولین را در موش‌های دیابتی بهبود بخشیده‌اند. یک مطالعه متاآنالیز نیز نشان داد که پروبیوتیک‌ها باعث بهبود مقاومت به انسولین در بیماران مبتلا به کبد چرب غیرالکلی شده‌اند. با توجه به اثرات مکمل‌های پروبیوتیک در برخی از اختلالات متابولیکی از جمله مقاومت به انسولین و التهاب و ارتباط بین این اختلالات با سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، به نظر می‌رسد که داروهای پروبیوتیک و یا سینبیوتیک دارای اثرات مطلوبی روی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک باشند [14, 15]. بدین منظور مطالعه حاضر با هدف بررسی تأثیر نسل جدید داروهای پروبیوتیک، یعنی سین ببوتیک‌ها بر پارامترهای سرمی از جمله هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده، تری‌گلیسرید، کلسترول، گلوکز و انسولین در رت‌های مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تیمارشده با لیپو پلی‌ساکارید انجام شد.
روش‌ها
در این مطالعه تجربی، چهل سر موش صحرایی ماده بالغ از نژاد ویستار با وزن تقریبی 180 تا 200 گرم از انستیتو پاستور کرج تهیه شدند و در دمای 22 درجه سانتی‌گراد و چرخه نوری دوازده-دوازده ساعت نگهداری شدند. حیوانات به صورت تصادفی به پنج گروه هشت‌تایی تقسیم شدند به کلیه گروه‌ها دسترسی آزاد به آب و غذا داده شد. گروه‌ها شامل موارد ذیل بودند: گروه کنترل که هیچ تیمار دارویی دریافت نکردند؛ گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک که یک میلی‌گرم/کیلوگرم لتروزول (ساخت شرکت ابرا هورمون، ایران) را به مدت 21 روز به صورت گاواژ دریافت کردند؛ گروه تجربی یک سندرم تخمدان پلی‌کیستیک که لیپو پلی‌ساکارید (SIGMA-L3024, Germany) را به صورت درون‌صفاقی با دُز 3 میلی‌گرم/کیلوگرم دریافت کردند؛ گروه تجربی دو سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، که مکمل سینبیوتیک را به مقدار 20 ml/CFU به صورت گاواژ و یا مخلوط در آب آشامیدنی دریافت کردند؛ گروه تجربی سه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، که ابتدا لیپو پلی‌ساکارید را به صورت درون‌صفاقی با دُز سه میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس مکمل سینبیوتیک (شرکت زیست تخمیر، ایران) را دریافت کردند. پس از بررسی روش‌های مختلف القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مدل‌های حیوانی، در این مطالعه از روش استفاده از مهارکننده آروماتاز یعنی لتروزول استفاده شد [5]. تیمار موش‌ها با قرص لتروزول یک میلی‌گرم/کیلوگرم با توجه به تقسیم‌بندی گروه‌ها، به صورت دهانی، توسط گاواژ و به مدت 21 روز انجام شد.
مراحل سیکل جنسی موش‌ها از طریق اسمیر واژینال (نمونه‌گیری از ترشحات واژن و مشاهده سلول‌های موجود در اسمیر در زیر میکروسکوپ نوری) مورد بررسی قرار گرفت. بدین منظور سوآپ آغشته به سرم فیزیولوژی را وارد واژن موش کرده و نمونه گرفته شد و بلافاصله بر روی لام گسترش داده شد. جهت تثبیت نمونه، الکل هفتاد درصد بر روی لام ریخته و در مجاورت هوای آزاد قرار داده شد تا خشک شود. در ادامه، از رنگ گیمسا جهت رنگ‌آمیزی نمونه استفاده شد و بعد از پنج تا ده دقیقه، لام با آب شست‌وشو داده شد. مرحله سیکل لام تهیه‌شده زیر میکروسکوپ نوری تعیین شد.
به تمامی موش‌ها در مرحله استروس سیکل تولید مثلی، مقدار یک میلی‌گرم/کیلوگرم قرص لتروزول به مدت 21 روز به صورت خوراکی داده شد. پس از تجویز روزانه، تست اسمیر واژینال تا تغییرات سیکل استروس و نامنظم شدن آن و رسیدن به مرحله اسمیر واژینال شاخی پایدار، ادامه پیدا کرد.
یک روز پس از دریافت آخرین وعده عصاره، از روز بیست‌و‌دوم حیوانات تحت بیهوشی با کتامین/زایلازین (100/20 میلی‌گرم/کیلوگرم) قرار گرفتند و با رعابت اصول و اخلاق پژوهش پس از شکافتن قفسه سینه موش‌ها از ناحیه بطنی توسط سرنگ پنج میلی‌متر خون‌گیری انجام شد [15]. نمونه‌های خونی به لوله‌های مخصوص منتقل شد و سرم آن‌ها توسط دستگاه سانتریفیوژ با سرعت سه هزار دور بر دقیقه و به مدت پنج دقیقه جدا شد و نمونه‌های سرم توسط پیپت پاستور به لوله‌های جداگانه منتقل شدند و در دمای منهای 20 درجه سانتی‌گراد تا زمان سنجش‌های هورمونی نگهداری شدند. برای نشان دادن اثربخشی تیمارهای دریافت‌شده توسط حیوانات مدل میزان سرمی متغیر‌های اندوکرین مرتبط با التهاب و سندرم تخمدان پلی‌کیستیک حیوانات مورد سنجش قرار گرفت. برای این منظور هورمون‌های هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده و انسولین به کمک روش الایزا (CDB, E1037Ra, and E0182Ra, China) و میزان قند خون، کلسترول و تری‌گلیسرید با استفاده از روش آنزیمی (Cayman Chemical, 10010303 and 10007640, USA) سنجش شدند و پس از آنالیز مورد ارزیابی قرار گرفتند. داده‌ها به صورت میانگین±انحراف معیار نشان داده شد. نتایج با استفاده از نرم‌افزار SPSS نسخه 22 و آزمون آماری واریانس یک‌طرفه و تست تعقیبی مورد ارزیابی قرار گرفتند و سطح P<0/05 به عنوان اختلاف معنی‌دار در نظر گرفته شد.
نتایج
در مطالعه حاضر، گاواژ لتروزول جهت القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منجر به افزایش سطح سرمی تری‌گلیسرید، کلسترول، انسولین، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده و گلوکز در رت‌های سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با گروه کنترل (سالم) شد (جدول شماره 1).
این تغییرات از نظر آماری معنی‌دار بود (P<0/05).
سطح تری‌گلیسرید در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش غیرمعنی‌دار سطح تری‌گلیسرید شد (جدول شماره 1).
سطح کلسترول در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح کلسترول شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
سطح انسولین در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح انسولین در مقایسه با این گروه‌ها شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
سطح گلوکز در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح گلوکز شد (P<0/05 (جدول شماره 1).
سطح هورمون محرک فولیکول در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح هورمون محرک فولیکول شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
سطح هورمون لوتئینه کننده در گروه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و پلی‌کیستیک+لیپو پلی‌ساکارید به طور معنی‌داری در مقایسه با گروه سالم افزایش یافت (P<0/05). تیمار با استفاده از سین بیوتیک در هر دو گروه آزمایش سبب کاهش معنی‌دار سطح هورمون لوتئینه کننده شد (P<0/05) (جدول شماره 1).
بحث و نتیجه‌گیری
در مطالعه حال حاضر، اثر داروی سین بیوتیک بر پروفایل‌های تری‌گلیسرید، کلسترول، گنادوتروپین‌ها (هورمون محرک فولیکول, هورمون لوتئینه کننده)، شاخص‌های مقاومت به انسولین (انسولین و گلوکز) در رت‌های مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تیمارشده با لیپو پلی‌ساکارید بررسی شد. آنالیز مارکرهای سرمی افزایش معنی‌داری (P<0/05) در سطوح تری‌گلیسرید، کلسترول، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینه کننده، انسولین و گلوکز بعد از القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک توسط لتروزولرا نشان داد.
مطالعات نشان داده اند که حداقل 50 درصد زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بدون ارتباط به چاقی آن‌ها، مقاومت به انسولین دارند. با این حال حداقل 50 درصد زنان مبتلا، چاق هستند و تقریباً 20 درصد آن‌ها از عدم تحمل گلوکز یا دیابت شیرین نوع 2 رنج می‌برند [16]. در مقاومت به انسولین، سلول‌ها نمی‌توانند به انسولین پاسخ دهند و انسولین مازاد باعث اختلال عملکرد تخمدان می‌شود که می‌تواند منجر به اختلالات هورمونی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-تخمدان شود [17]. افزایش کلسترول و تری‌گلیسرید یکی از مهم‌ترین اختلالات لیپیدی در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک است [18] که مطالعه حاضر تأییدکننده این مطلب است. در این مطالعه القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با لتروزول، افزایش پروفایل لیپیدی، چون تری‌گلیسرید را در پی داشت و تغییر در پروفایل لیپیدی نشان داده شد. لیندهیم و همکارانش در مطالعه خود در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تنوع کمتر فلور روده و همچنین تغییر مارکر سرمی لیپو پلی‌ساکارید به دلیل تخریب سد روده‌ای و التهاب را مشاهده کردند [19].
لیپو پلی‌ساکارید تولید‌شده توسط فلور روده‌ای، مولکول‌های حیاتی در ایجاد بیماری‌های التهابی و میکروبی هستند و اثری اندوتوکسین دارند. لیپو پلی‌ساکارید وارد خون‌شده، به پروتئین اتصالی به لیپو پلی‌ساکارید (پروتئین متصل شونده به لیپوپلی ساکارید) متصل شده، پروتئین اتصال به کمپلکس گیرنده که عوارض مانند CD14 (فناوری تایید شده در آزمایشگاه) بر روی سطح سلول‌های ایمنی ذاتی متصل می‌شود و مسیر سیگنالینگی را فعال می‌کند. این فعالیت سیستم ایمنی، در عملکرد گیرنده انسولین تداخل ایجاد می‌کند و درنتیجه سبب افزایش سطح سرمی انسولین می‌شود [20]. در همان زمان، وجود روده نفوذپذیر، افزایشی در میزان فاکتور نکروز توموری آلفا و اینترلوکین 6 ایجاد خواهد کرد که توسط فعال شدن ماکروفاژهای القاشده با اندوتوکسین میانجی می‌شود [21]. در بیماران سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، بیان فاکتور نکروز توموری آلفا و اینترلوکین 6 افزایش می‌یابد که به مقاومت به انسولین مرتبط است[22 ،4].
مطالعات دیگری نیز نشان داده‌اند که استفاده مستقیم از لیپو پلی‌ساکارید در گردش خون موش و انسان می‌تواند باعث افزایش قند خون ناشتا و انسولین شود [23, 24]. مقاومت در برابر انسولین و التهاب مزمن ارتباط تنگاتنگی دارند، این بدان معناست که وقتی عملکرد سد روده‌ای مختل می‌شود، اندوتوکسین تولید‌شده توسط فلور روده وارد خون می‌شود تا باعث التهاب مزمن تخمدان و مقاومت در برابر انسولین شود. از این رو وقوع و پیشرفت سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را تقویت می‌کند [25].
درمان کلی برای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک وجود ندارد. از این رو تغییر سبک زندگی جهت کاهش وزن (رژیم غذایی و ورزش) و در صورت کافی نبودن این روش در کاهش علائم بیماری، درمان دارویی (آنتی دیابتیک‌ها و کنتراسپتیوهای خوراکی) به بیماران تجویز می‌شود [27, 26]. اما از آنجایی که این درمان‌ها بعضی از علائم بیماری را بهبود نمی‌دهند، رویکردهای درمانی جدید برای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مورد نیاز هستند.
با توجه به درک نقش میکروبیوتا در پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، اخیراً استفاده از عواملی که بر میکروبیوتا تأثیر می‌گذارند (میکروبیوتا را هدف قرار می‌دهند) در درمان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مطرح شده است. به این منظور، تصور می‌شود درمان‌هایی مانند پروبیوتیک‌ها، پری‌بیوتیک‌ها و سین بیوتیک‌ها گزینه‌های درمانی جدیدی برای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک هستند [4]. اثربخشی این مفهوم کاملاً در مطالعه حال حاضر نشان داده شده است. بدین ترتیب که در گروه‌های دریافت‌کننده تیمار پروبیوتیکی، پروفایل‌های لیپیدی و استروئیدی که به نفع وخامت و پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کیستیک هستند، کاهش پیدا می‌کنند.
پروبیوتیک‌ها، میکروارگانیسیم‌های زنده‌ای هستند که درصورت مصرف در مقادیر کافی و مناسب، اثرات مثبتی بر سلامتی میزبان می‌گذارند [28]. پروبیوتیک‌ها دارای اثرات متابولیکی و آنزیمی مانند ضدسمی، ضدمیکروبی، ضدالتهابی، تعدیل‌کننده میکروبیوتای روده و تنظیم سیستم ایمنی هستند و از این رو می‌توانند موجب بهبود در پارامترهای متابولیکی می‌شوند [29]. مطالعات قبلی نشان دادند که مکمل پروبیوتیک اثرات مطلوبی بر پروفایل متابولیکی در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک دارد. احمدی و همکاران مشاهده کردند که مکمل پروبیوتیک (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، لاکتوباسیلوس کازه‌ئی و بیفیدوباکتریوم بیفیدیوم) به مدت دوازده هفته در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منجر به کاهش معنی‌دار در میزان گلوکز پلاسمایی ناشتا، غلظت انسولین سرم، تری‌گلیسرید، سطوح کلسترول در مقایسه با گروه کنترل شد [30]. به طور مشابه در مطالعه دیگری که مکمل به مدت هشت هفته مصرف شده بود، همین نتایج گرفته شد، اما با این تفاوت که مکمل پروبیوتیک شامل میکروارگانیسم‌های بیشتری نسبت به مطالعه‌ی قبلی بود [15].
راشد و همکاران پی بردند مکمل پروبیوتیک (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس و لاکتوباسیلوس فرمنتوم) به مدت دوازده هفته به طور قابل توجهی میزان گلوکز پلاسمایی ناشتا را کاهش داد و همچنین پروفایل لیپیدی رو بهبود داد [31].
قناعی و همکاران مشاهده کردند که مکمل پروبیوتیک به مدت دوازده هفته التهاب را در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک متعادل کرد [32].
تعدادی از مطالعات هم اثرات مکمل پروبیوتیک را بر روی میکروبیوم روده ارزیابی کردند. از جمله آن‌ها مطالعه ژانگ و همکارانش بود که اثرات داروی دیان 35 (داروی مورداستفاده برای درمان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک) و پروبیوتیک بربرین را در رت‌های مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ناشی از دی هیدروتستوسترون مقایسه کردند. آن‌ها گزارش دادند که تزریق پروبیوتیک تنوع میکروبیوم روده را افزایش داد [33].
پری بیوتیک‌ها مواد غذایی تخمیر‌شده‌ای هستند که بر ترکیب و یا فعالیت میکروارگانیسم‌های دستگاه گوارش اثر می‌گذارند و اثرات مثبتی بر سلامت میزبان دارند. پری‌بیوتیک‌های شناخته‌شده عبارت‌اند از فروکتولیگوساکاریدها، اینولین، گالاکتولیگوساکاریدها و لاکتولوز [28]. پری‌بیوتیک‌ها با تغییر دادن ترکیب میکروبیوتا بر مارکرهای متابولیکی تأثیر مثبتی دارند [34]. پری‌بیوتیک‌ها همچنین اثرات مثبت مهمی بر بهبود پروفایل لیپیدی و گلوکز خون دارند [34]. در مطالعه‌ای بالینی پی برده شد که مصرف مکمل‌های پری‌بیوتیک به مدت سه ماه در زنان دارای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منجر به کاهش قابل توجهی در میزان گلوکز پلاسمایی ناشتا، تری‌گلیسرید سرم و کلسترول شد. همچنین مصرف آن در این زنان توانست سطوح آندروژن، هیرسوتیسم و بی‌نظمی‌های چرخه قاعدگی را بهبود دهد [35].
سین‌بیوتیک‌ها، غذا یا محصولاتی هستند که محتوای پروبیوتیک‌ها و پری‌بیوتیک‌ها هستند. تصور می‌شود که سین بیوتیک‌ها می‌توانند پروفایل متابولیکی را با تولید اسیدهای چرب زنجیره کوتاه و کاهش بیان ژن فاکتورهای التهابی بهبود دهند [36] . در مطالعه‌ای پی برده شد که مصرف آب انار سین بیوتیک به مدت هشت هفته در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک حساسیت به انسولین را افزایش داد [37]. نصری و همکاران، صمیمی و همکاران نشان دادند که مکمل سین بیوتیک (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، لاکتوباسیلوس کازه‌ئی، بیفیدوباکتریوم+اینولین) به مدت دوازده هفته در زنان دارای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک میزان انسولین سرم را کاهش داد [38 ،36].
نتیجه این تحقیق نشان داد که مصرف مکمل‌های دارویی، چون پروبیوتیک‌ها می‌تواند در بهبود علائم بیماری‌هایی چون سندرم تخمدان پلی‌کیستیک اثرات مفیدی در پی داشته باشد. برای نمونه ویتالاکت استفاده‌شده در این تحقیق اثرات مطلوبی بر بهبود پروفایل لیپیدی، گنادوتروپین‌ها، انسولین و گلوکز در مدل سندرم پلی‌کیستیک تخمدان ایجاد‌شده در حیوان آزمایشگاهی در حیوانات تحت بررسی از خود نشان داد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان تصویب شد (کد اخلاق: IR.GUMS.REC.1396.239).
حامی مالی
مطالعه حاضر با حمایت مالی معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان (شماره گرنت 96062508) انجام شده است.
مشارکت نویسندگان
مفهوم‌سازی و طراحی مطالعه، کسب، تحلیل و تفسیر داده‌ها، بازبینی نقادانه دست‌نوشته برای محتوای فکری مهم، نظارت بر مطالعه: مجتبی هدایتی چکوسری، محمود عابدین‌زاده، زهرا بستانی خالصی، بهروز خاکپور طالقانی؛ جذب منابع مالی: مجتبی هدایتی چکوسری، محمود عابدین‌زاده؛ تحلیل آماری: محمود عابدین‌زاده، زهرا بستانی خالصی؛ انجام مطالعه، تهیه پیش‌نویس دست‌نوشته: سیده نرجس ناصران طاهره پورمیرزایی.
تعارض منافع
بنابر اعلام نویسندگاناین مقاله تعارض منافع ندارد.
References
1.Kyrou I, Karteris E, Robbins T, Chatha K, Drenos F, Randeva HS. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and COVID-19: An overlooked female patient population at potentially higher risk during the COVID-19 pandemic. BMC Medicine. 2020; 18(1):220. [PMID] [PMCID]
2.Rashidi H, Tafazoli M, Jalali MT, Eghbalnejad Mofrad AM. Serum lipid profile and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Journal of Diabetes, Metabolic Disorders & Control. 2018; 5(3):148-52. [DOI:10.15406/jdmdc.2018.05.00147]
3.Abdalla MA, Deshmukh H, Atkin S, Sathyapalan T. A review of therapeutic options for managing the metabolic aspects of polycystic ovary syndrome. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2020; 11:2042018820938305. [DOI:10.1177/2042018820938305] [PMID] [PMCID]
4.Tremellen K, Pearce K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)-a novel theory for the development of polycystic ovarian syndrome. Medical Hypotheses. 2012; 79(1):104-12. [DOI:10.1016/j.mehy.2012.04.016] [PMID]
5.Naseran SN, Mokhtari M, Abedinzade M, Shariati M. [Evaluation of the effect of nigella sativa hydro-alcoholic extract and honey on gonadotropins and sex hormones level in the polycystic ovarian syndrome model of wistar rat (Persian)]. Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences. 2020; 25(1):117-29. [DOI:10.52547/sjku.25.1.117]
6.Baptiste CG, Battista MC, Trottier A, Baillargeon JP. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2010; 122(1-3):42-52. [PMID] [PMCID]
7.Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS. The role of genes and environment in the etiology of PCOS. Endocrine. 2006; 30(1):19-26. [DOI:10.1385/ENDO:30:1:19]
8.Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews. Disease Primers. 2016; 2:16057. [DOI:10.1038/nrdp.2016.57] [PMID]
9.Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell. 2012; 148(6):1258-70. [DOI:10.1016/j.cell.2012.01.035] [PMID] [PMCID]
10.Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science. 2016; 352(6285):539-44. [PMID] [PMCID]
11.Cozzolino M, Vitagliano A, Pellegrini L, Chiurazzi M, Andriasani A, Ambrosini G, et al. Therapy with probiotics and synbiotics for polycystic ovarian syndrome: A systematic review and meta‑analysis. European Journal of Nutrition. 2020; 59(7):2841-56. [DOI:10.1007/s00394-020-02233-0] [PMID]
12.Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nature Reviews. Immunology. 2009; 9(11): 799-809. [PMID]
13.Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, Knauf C, Burcelin RG, Tuohy KM, et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia. 2007; 50(11):2374-83. [DOI:10.1007/s00125-007-0791-0] [PMID]
14.Pandey KR, Naik SR, Vakil BV. Probiotics, prebiotics and synbiotics-a review. Journal of Food Science and Technology. 2015; 52(12):7577-87. [PMID] [PMCID]
15.Shoaei T, Heidari-Beni M, Tehrani HG, Feizi A, Esmaillzadeh A, Askari G. Effects of probiotic supplementation on pancreatic β-cell function and c-reactive protein in women with polycystic ovary syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. International Journal of Preventive Medicine. 2015; 6:27. [PMID] [PMCID]
16.Zare S, Nabiuni M, Tayanloo A, Hoseini S, Karimzadeh-Bardei L. The effects of Urtica dioica extract on lipid profile, insulin resistance index and liver histology in polycystic ovary syndrome-induced Wistar rats. Advanced Herbal Medicine. 2015; 1(2):23-33. http://eprints.skums.ac.ir/4610/1/11.pdf
17.Saremi A, Kazemi M. [Eight-week aerobic training in women with polycystic ovary syndrome: Effects on chronic low-grade inflammation and lipid profiles (Persian)]. Hormozgan Medical Journal. 2014; 18(2):143-50. https://www.sid.ir/En/Journal/ViewPaper.aspx?ID=370587
18.Abedini S, Pourghassem Gargari B, Babaei H, Aliasgarzadeh A, Pourabdollahi PJ. [Effect of supplementation with grape seed extract (vitis vinifera) on serum lipid profiles in patient with type 2 diabetes (Persian)]. Iranian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013; 15(1):59-66. https://www.sid.ir/en/Journal/ViewPaper.aspx?ID=339153
19.Lindheim L, Bashir M, Münzker J, Trummer C, Zachhuber V, Leber B, et al. Alterations in gut microbiome composition and barrier function are associated with reproductive and metabolic defects in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): A pilot study. PLoS One. 2017; 12(1):e0168390. [DOI:10.1371/journal.pone.0168390] [PMID] [PMCID]
20.Hersoug LG, Møller P, Loft S. Gut microbiota-derived lipopolysaccharide uptake and trafficking to adipose tissue: Implications for inflammation and obesity. Obesity Reviews. 2016; 17(4):297-312. [DOI:10.1111/obr.12370] [PMID]
21.Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation. 2005; 115(5):1111-9. [DOI:10.1172/JCI25102]
22.Randeva HS, Tan BK, Weickert MO, Lois K, Nestler JE, Sattar N, et al. Cardiometabolic aspects of the polycystic ovary syndrome. Endocrine Reviews. 2012; 33(5):812-41. [PMID] [PMCID]
23.Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56(7):1761-72. [DOI:10.2337/db06-1491] [PMID]
24.Andreasen AS, Larsen N, Pedersen-Skovsgaard T, Berg RM, Møller K, Svendsen KD, et al. Effects of lactobacillus acidophilus NCFM on insulin sensitivity and the systemic inflammatory response in human subjects. The British Journal of Nutrition. 2010; 104(12):1831-8. [PMID]
25.He FF, Li YM. Role of gut microbiota in the development of insulin resistance and the mechanism underlying polycystic ovary syndrome: A review. Journal of Ovarian Research. 2020; 13(1):73. [PMID] [PMCID]
26.Norman R, Wu R, Stankiewicz MT. Polycystic ovary syndrome. The Medical Journal of Australia. 2004; 180(3):132-7. [DOI:10.5694/j.1326-5377.2004.tb05838.x] [PMID]
27.El Hayek S, Bitar L, Hamdar LH, Mirza FG, Daoud G. Poly cystic ovarian syndrome: An updated overview. Frontiers in Physiology. 2016; 7:124. [PMID] [PMCID]
28.Guarner F, Khan AG, Garisch J, Eliakim R, Gangl A, Thomson A, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Probiotics and prebiotics October 2011. Journal of Clinical Gastroenterology. 2012; 46(6):468-81. [DOI:10.1097/MCG.0b013e3182549092] [PMID]
29.Kaplanoglu H, Dinc E. Diameters and flow characteristics of forearm arteries in the preoperative period using doppler ultrasonography in healthy individuals. Iranian Journal of Radiology. 2018; 15(2):e12904. [DOI:10.5812/iranjradiol.12904]
30.Ahmadi S, Jamilian M, Karamali M, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Taghizadeh M, et al. Probiotic supplementation and the effects on weight loss, glycaemia and lipid profiles in women with polycystic ovary syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Human Fertility. 2017; 20(4):254-61. [PMID]
31.Rashad NM, Shal AS, Amin AI, Soliman MH. Effects of probiotics supplementation on macrophage migration inhibitory factor and clinical laboratory feature of polycystic ovary syndrome. Journal of Functional Foods. 2017; 36:317-24. [DOI:10.1016/j.jff.2017.06.029]
32.Arbex PM, de Castro Moreira ME, Toledo RCL, de Morais Cardoso L, Pinheiro-Sant’ana HM, dos Anjos Benjamin L, et al. Extruded sorghum flour (Sorghum bicolor L.) modulate adiposity and inflammation in high fat diet-induced obese rats. Journal of Functional Foods. 2018; 42:346-55. [DOI:10.1016/j.jff.2018.01.010]
33.Zhang F, Ma T, Cui P, Tamadon A, He S, Huo C, et al. Diversity of the gut microbiota in Dihydrotestosterone-induced PCOS rats and the pharmacologic effects of Diane-35, probiotics, and Berberine. Frontiers in Microbiology. 2019; 10:175. [PMID] [PMCID]
34.Yurtdaş G, Akdevelioğlu Y. A new approach to polycystic ovary syndrome: The gut microbiota. Journal of the American College of Nutrition. 2020; 39(4):371-82. [PMID]
35.Gholizadeh Shamasbi S, Dehgan P, Mohammad-Alizadeh Charandabi S, Aliasgarzadeh A, Mirghafourvand M. The effect of resistant dextrin as a prebiotic on metabolic parameters and androgen level in women with polycystic ovarian syndrome: A randomized, triple-blind, controlled, clinical trial. European Journal of Nutrition. 2019; 58(2):629-40. [PMID]
36.Nasri K, Jamilian M, Rahmani E, Bahmani F, Tajabadi-Ebrahimi M, Asemi Z. The effects of synbiotic supplementation on hormonal status, biomarkers of inflammation and oxidative stress in subjects with polycystic ovary syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Endocrine Disorders. 2018; 18(1):21. [PMID] [PMCID]
37.Esmaeilinezhad Z, Babajafari S, Sohrabi Z, Eskandari MH, Amooee S, Barati-Boldaji R. Effect of synbiotic pomegranate juice on glycemic, sex hormone profile and anthropometric indices in PCOS: A randomized, triple blind, controlled trial. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. 2019; 29(2):201-8. [PMID]
38.Samimi M, Dadkhah A, Haddad Kashani H, Tajabadi-Ebrahimi M, Seyed Hosseini E, Asemi Z. The effects of synbiotic supplementation on metabolic status in women with polycystic ovary syndrome: A randomized double-blind clinical trial. Probiotics Antimicrob Proteins .2019; 11(4):1355-61. [PMID]
| بازنشر اطلاعات | |
 | این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
تماس با ما
مجله دانشگاه علوم پزشکی گیلان
رشت - دانشگاه علوم پزشکی گیلان - معاوت تحقیقات و فناوری - دفتر مجله
کد پستی : 93345-41938
تلفن نمابر: 0133330939
وبسایت: http://journal.gums.ac.ir
ایمیل: medjour@gums.ac.ir
