مقدمه
بیماری اِماِس با شیوع بیش از 2/8 میلیون نفر در سراسر جهان [
1] از شایعترین بیماریهای عصبی است و درگیر کردن مناطق متعدد سیستم اعصاب مرکزی از مشخصههای اصلی این بیماری مزمن است [
2]. نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک با شیوع 100 مورد در 100 هزار نفر در ایران حاکی از شیوع بالا و رو به افزایش آن است [
3]. ازسویدیگر، این بیماری در جوانان در فاصله سنی 20 تا 40 سال شیوع فراوان دارد [
4].
تظاهرات بالینی در اماس در همه زیرگروههای اماس متغیر است، زیرا ضایعات التهابی یا دمیلینهکننده میتوانند بر هر مکانی از سیستم اعصاب مرکزی تأثیر بگذارند [
5]. این بیماری که عمدتاً بهصورت علائم حسی و حرکتی ظهور میکند [
6]، بهطور مزمن ادامه مییابد [
4] و با تأثیر متغیری که بر عملکرد فیزیکی، روانی و اجتماعی دارد [
7]، باعث ایجاد مشکلاتی در سلامت فردی و اجتماعی فرد میشود [
4].
اگرچه مطالعات اپیدمیولوژی و تحقیقات ایمونولوژی مولکولی کلیدهای تشخیصی مهمی را برای این بیماری ارائه کردهاند، اما هنوز علت دقیق بیماری در ابهام است [
8]. وجود یک تغییر میزان خطر مرتبط با عرض جغرافیایی در بیماری اماس پذیرفته شده است [
9].
مشاهدات اپیدمیولوژیک نشان میدهند تغییرپذیری در خطر ابتلا به بیماری اماس پدیده پیچیدهتری است که شاید با تغییرات درونمنطقهای مرتبط باشد [
10] و این اختلال پیچیده احتمالاً از تعامل بین عوامل ژنتیکی متعدد و چندین فاکتور محیطی که هنوز کاملاً مشخص نشده است، ناشی میشود [
1 ,2 ,3 ,4 ,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].
مجموعه عوامل خطر بیماریهای سیستم ایمنی عمدتاً ازسوی عوامل غیرارثی هدایت میشود [
12] و این دسته از بیماریها در افراد با زمینه وراثتی که بیشتر با عوامل خطر محیطی و سبک زندگی ناسالم مواجه هستند، پیشرفت میکند [
13]. شناخت عوامل محیطی علاوهبر کمک به توسعه درمانهای مؤثرتر، ممکن است به پیشگیری از بیماری کمک کند [
14]. هدف از بررسی حاضر، بهروزرسانی شواهد موجود در مورد متغیرهای محیطی در بیماری اماس است و در ادامه به بررسی مهمترین عوامل خطر پرداخته شده است.
روشها
در نگارش این مقاله مروری، اثرات عوامل محیطی در بیماری اماس با توجه به مرور مطالعات داخلی و خارجی بین سالهای 2000 تا ژوئن 2021 بررسی شدند. پایگاههای اطلاعاتی پابمد، اسکوپوس، ساینسدایرکت، گوگل اسکالر و مگیران با کلیدواژههای مولتیپل اسکلروزیس، اماس، عوامل خطر محیطی و اپیدمیولوژی بهتنهایی یا بهصورت ترکیبی بررسی شدند. تمام مقالات بهدستآمده در زبانهای انگلیسی و فارسی بررسی شدند.
مقالاتی که بهصورت گزارش موردی، نامه به سردبیر، مطالعات آزمایشی و فرضیات، مطالعاتی که فقط بهصورت چکیده در دسترس بودند، مطالعات با روششناسی نامشخص و همچنین مقالاتی که با روش تحلیل نامعین بودند از مطالعه حاضر حذف شدند. برای شناسایی منابعی که در جستوجوی مقالات ممکن است از دست رفته باشد، فهرستهای منابع از مطالعات مرتبط و بررسیهای موجود جستوجو شد. سپس چکیدهها و متن کامل مقالات برای شناسایی مطالعات مرتبط توسط دو نفر بررسی شد. سرانجام، نتایج مطالعه متون به شیوه روایتی و تحلیلی در بخش نتایج ارائه شد.
یافتهها
عوامل ژنتیکی و نژادی
اماس بهعنوان یک بیماری ژنتیکی شناخته نمیشود، اما عوامل ژنتیکی نسبت شانس ابتلا به آن را بالا میبرد و بهعنوان یک عامل خطر به حساب میآید، بهطوریکه در یک جمعیت نرمال، شانس ابتلا به اماس حدود 0/1 درصد است، درحالیکه در خانوادههایی که سابقه بیماری اماس وجود دارد، خطر ابتلا به بیماری افزایش پیدا میکند. اگر خویشاوندان درجه اول به اماس مبتلا باشند، احتمال بیمار شدن برای دیگر اعضا به 3 درصد میرسد [
2]. اگر اقوام درجه دو به اماس مبتلا باشند، خطر ابتلا به بیماری برای خویشان به 1 درصد میرسد. اگر برحسب اتفاق پدر و مادر هر دو به اماس مبتلا باشند، احتمال خطر به 20 درصد میرسد. خطر ابتلا در خواهران و برادران تنی 5/1 درصد، برای دوقلوهای غیرهمسان 3 تا 4 درصد و برای دوقلوهای همسان تا 30 درصد قابل افزایش است [
15, 16].
مطالعات نشان میدهد سفیدپوستان نسبت به زردپوستان و سیاهپوستان بیشتر در معرض خطر ابتلا به بیماری هستند، اما هنوز هیچ گروه خاصی از ژنها مشخص نشدهاند که بتوانند این تفاوت را تبیین کنند. همچنین به علت مهاجرت گسترده سیاهپوستان به کشورهای اروپایی و آمریکای شمالی، تعامل عوامل محیطی و ژنتیکی بررسی دقیق این عامل را دشوار کرده است [
17]. دانش ما در مورد عوامل ژنتیکی بیماری اماس در 10 سال اخیر رشد چشمگیری داشته است. برای مثال، مشخص شده است که ژنهای حاوی آنتیژن لوکوسیت انسانی خطرپذیری بسیار بالایی در بیماری اماس دارند [
14, 15, 16, 17, 18].
سن و جنسیت
خطر ابتلا به اماس از دوران کودکی با افزایش سن بهتدریج افزایش پیدا میکند و در حدود 30 سالگی به اوج خود میرسد، سپس رو به کاهش رفته و از 60 سالگی به بالا به حداقل میرسد. بااینحال، اوج شیوع اماس در حال تغییر به سنین بالاتر است [
19]. 70 درصد افراد مبتلا به اماس در فاصله سنی 20 تا 40 سالگی قرار دارند و میانگین ثبتشده برای بیماران اماس در حجم وسیع بین 25 تا 30 سال است. فقط 5 درصد از بیماران اماس در کمتر از 20 سالگی و بالاتر از 60 سال به این بیماری مبتلا شدهاند [
14].
براساس گزارشهای معتبر، اماس دومین علت ناتوانی پس از تروما در میان جوانان است. در سراسر جهان این بیماری در زنان به دلیل نقش تفاوتهای پروفایل هورمونی [
20] و تغییرات هورمونی شدیدی که در طول زندگی تجربه میکنند [
21]، شایعتر است. این تفاوت از 1/8 تا 3/6 درصد گزارش شده است [
22]. برای مثال، آندروژنها بهویژه تستوسترون، نقش ضدالتهابی و سرکوبکننده سیستم ایمنی را ایفا میکنند، درحالیکه استروژنها وابسته به میزان غلظت خود اثر دوگانهای از خود نشان میدهند [
23, 24].
در دوران بارداری زنان، کاهش سیر بیماری اماس و بهدنبال آن بازگشت مجدد در سه ماه اول پس از زایمان [
25] و افزایش قابلتوجه شدت بیماری پس از یائستگی مشاهده شده است [
26]. درمجموع، میتوان گفت خطر این بیماری در زنان نسبت به مردان 3 برابر است [
14]. این درحالی است که این بیماری در مردان، پیشرفت سریعتر و پیامدهای وخیمتری نشان داده است [
27].
منطقه جغرافیایی
توزیع بیماری اماس در مناطق مختلف جهان متفاوت است. شیوع این بیماری در مناطق جغرافیایی نزدیک به خط استوا بسیار پایین است. شیوع اماس در این مناطق بین 6 تا 20 مورد در هر 100 هزار نفر گزارش شده است، اما با افزایش عرض جغرافیایی در نیمکره شمالی و جنوبی، میزان شیوع بیماری افزایش پیدا میکند، بهطوریکه در ایالات متحده آمریکا و اروپای شمالی، استرالیا و نیوزیلند بیشترین شیوع بیماری اماس وجود دارد [
28].
ابتلا به بیماری اماس در مناطق ذکرشده 60 تا 200 مورد در هر 100 هزار نفر است. درمجموع بیشترین شیوع در مناطق با عرض جغرافیایی بالاتر از 50 درجه شمالی یا پایینتر از 50 درجه جنوبی وجود دارد. خاورمیانه، هند، اروپای جنوبی، جنوب آمریکا و آفریقای جنوبی، جزو مناطق با ریسک متوسط و آمریکای لاتین، ژاپن و چین جزو مناطق با ریسک پایین طبقهبندی میشوند. بهعبارتدیگر، عرض جغرافیایی بین 5 تا 10 برابر خطر ابتلا به اماس را افزایش میدهد [
29].
مطالعات مختلف در شهرهای ایران دلالت بر این دارند که در سالهای اخیر، شیوع بیماری اماس رشد فزایندهای داشته است [
11]. در مطالعهای نشان داده شد ایران از ناحیه با شیوع متوسط خارج شده است و در حال تبدیل شدن به مناطق با شیوع بالا است [
30]. در مطالعه دیگری با هدف بررسی میزان شیوع بیماری در جنوب شرقی ایران، نشان داده شد شیوع بیماری اماس در سال 2010 بهترتیب در زنان و مردان 13/96 و 2/67 در 100 هزار نفر و نسبت شیوع در زنان به مردان 2/18 گزارش شده است. همچنین براساس گزارش این مطالعه، بیماری اماس در سالهای اخیر روند رو به افزایش تندی داشته است [
31].
در مطالعه دیگری، نتایج نشان داد طی سالهای گذشته، اصفهان با رشد فزایندهای در کل دنیا شناخته شده است. نزدیک به 19 سال پیش در استان اصفهان شیوع این بیماری 5 مورد در هر 100 هزار نفر بود، اما بین سالهای 2004 تا 2005 شیوع 35/5 مورد در هر 100 هزار نفر ثبت شده و در سال 2010 میزان شیوع 73/3 مورد در 100 هزار نفر گزارش شده است. طی سالهای اخیر، اصفهان بهعنوان یکی از مناطق با بیشترین خطر بیماری در آسیا و اقیانوسیه معرفی شده است [
32]. در جدیدترین مطالعات در ایران، شیوع بیماری اماس از سال 1999 تا سال 2015 بهطور قابلتوجهی به 115/94 مورد در 100 هزار نفر افزایش یافته است [
33].
نتایج بررسیها دلالت بر این دارد که نهتنها در ایران، بلکه در کشورهای خاورمیانه میزان شیوع بیماری اماس در حال نزدیک شدن به عرضهای جغرافیایی بالا است و نقش عرض جغرافیایی کمرنگتر میشود و پژوهشگران را به بررسی عوامل خطر دیگری سوق میدهد. برای مثال، میزان شیوع بیماری اماس در هر 100 هزار نفر در کشورهای امارات متحده عربی 54/77 [
34]، کویت 14/77 [
35]، عربستان 40 [
36] و اردن 39 [
37] گزارش شده است.
مهاجرت
تحقیقات نشان میدهد اگر شخصی در نوجوانی از کشوری با احتمال خطر کم اماس به کشوری با احتمال بالای ابتلا به اماس مهاجرت کند، از نظر احتمال ابتلا به اماس دقیقاً مانند افراد بومی کشور مقصد است [
14]. خطر ابتلا به اماس در مهاجرین با توجه به سن مهاجرت و نهایتاً مدت زمان اقامت فرد در منطقه مبدأ و مهاجرت او به منطقه مقصد ارزیابی میشود. بهطوریکه اگر فردی در سنین کودکی یا قبل از 15 سالگی به کشور دیگری مهاجرت کند، خطر ابتلا به اماس معادل افرادی میشود که بهعنوان بومیان آن سرزمین شناخته میشوند، اما اگر مهاجرت در سنین بالاتر از 15 سالگی انجام شود، خطر ابتلا به اماس براساس سرزمین مبدأ است [
38].
تغییرات در مکان جغرافیایی بروز بیماری اماس را 2 تا 7 برابر میکند، اما این نمیتواند تفاوتهای قابلتوجهی را در خطر در میان مردم را تببین کند. بهعبارتدیگر، مهاجرت به مناطق با شیوع بالای اماس صرفاً براساس این عامل قابلتوجیه نیست، زیرا مهاجرانی که به یک منطقه خاص مهاجرت میکنند، بهدلیل وضیعت اجتماعی، اقتصادی، فرهنگی، نوع تغذیه و... وضعیت ژنتیکی و سلامت آنها تحتتأثیر موقعیت جدید قرار میگیرد [
39].
عفونت ویروسی اپشتین بار
در دوران اولیه بیماری اماس، دورههای عود و بهبود مشاهده میشود. ازطرفدیگر، فعال شدن دورهای بیماری مشخصه برجسته ویروس هِرپِس انسانی است. این موضوع نقش ویروسها را در ایجاد بیماری توجیه میکند. ویروسهایی که بتوانند عفونت پایدار یا نهفته در سیستم عصبی مرکزی یا سیستم ایمنی ایجاد کنند، میتوانند بهعنوان عامل احتمالی در ایجاد یک اختلال عصبی مزمن بیماری اماس را ایجاد کنند. عفونت اولیه ناشی از ویروس اپشتین بار با تخریب میلین سیستم اعصاب مرکزی همراه است [
40]. برایناساس، میتوان از عفونت ویروس اپشتین بار بهعنوان یک عامل خطر مهم در ایجاد بیماری نام برد [
41].
بررسیهای اپیدمیولوژی بر این مسئله دلالت دارند که ویروس اپشتین بار که از خانواده هِرپِس ویروسها است و بیماری اماس با یکدیگر رابطه دارند [
42] و عفونت ناشی از این ویروس پس از نوجوانی بهعنوان یکی از عوامل خطر ابتلا به بیماری اماس شناخته میشود [
43].
عفونت شدید با ویروس اپشتین بار میتواند خطر ابتلا به اماس را تا 15 برابر افزایش دهد. افزایشی که در سایر پاتوژنهای ویروسی مشاهده نمیشود [
44]. ویروس اپشتین بار پس از ورود، ابتدا سلولهای ناحیه اروفارنکس را آلوده میکند، سپس سلولهای B زیرمخاطی آلوده میشوند. سلولهای B شروع به تکثیر میکنند و آنتیبادیهای مختلفی ازجمله اتوآنتیبادیها و آنتیبادیهای هتروفیل تولید میکنند. همانند سایر هِرپِس ویروسها، اپشتین بار میتواند مخفی باقی بماند و دیاِناِی خود را بهصورت اپیزوم (بخشی از دیاِناِی که در زندگی سلول نقش اساسی ندارد) در سلول B حفظ کند. فعالیت مجدد ویروس بدون علامت شایع است که این مسئله به انتقال ویروس در افراد سالم منجر میشود و آلودگی را پخش میکند. بررسیها حاکی از این است که تیتر آنتیبادی ضدویروس اپشتین بار در افراد مبتلا به اماس بالاتر است [
45].
مصرف سیگار و تنباکو
نتایج مطالعات پیشین دلالت بر این دارند که مصرف سیگار و تنباکو از عوامل خطر بیماری اماس است [
46]. همچنین مطالعات جدیدتر حاکی از این است که در دوران بیماری، مصرف سیگار موجب تشدید و عود بیماری میشود [
47]. در مطالعهای که در نروژ انجام شد، نتایج نشان داد سابقه مصرف مداوم سیگار تا دو برابر خطر ابتلا به بیماری اماس را افزایش میدهد [
48].
مصرف سیگار، تعداد و طول زمان عفونتهای دستگاه تنفسی را بیشتر میکند. ازاینرو، ممکن است باعث عود و حملات شدید بیماری شود، اما اینکه آیا مصرف سیگار میتواند یک عامل خطر قوی باشد و بتوان با جدیت در مورد آن سخن گفت در مطالعات اخیر به چالش کشیده شده است که آیا این اثر مستقیم مصرف دخانیات یا نتیجه بیماریهای همراه با سیگار کشیدن است [
49]. در همه مطالعات در تمام نقاط جهان، شیوع اماس در زنان خیلی بیشتر از مردان است، اما مصرف سیگار در زنان بسیار کمتر از مردان است. برایناساس، نمیتوان ارتباط معناداری در این زمینه پیدا کرد [
50].
طبق مطالعات انجامشده در کشورهای اسکاندیناوی خطر ابتلا به اماس در افراد غیرسیگاری تقریباً 5 و در افراد سیگاری تقریباً 14 نفر در 100 هزار نفر است. همچنین قرار گرفتن غیرمستقیم در معرض سیگار نیز با افزایش خطر ابتلا به اماس همراه است که نشان میدهد حتی تحریک جزئی ریه نیز در ابتلا به این بیماری حائز اهمیت است [
51].
میزان تأثیر دخانیات در ابتلا به اماس به عواملی نظیر ژنتیک و سایر عوامل ژنتیکی و محیطی بستگی دارد. ازسویدیگر، سیگار کشیدن نهتنها با افزایش خطر ابتلا به اماس مرتبط است، بلکه میتواند باعث افزایش خطر ایجاد آنتیبادیهای خنثیکننده علیه بیولوژیکهای مورد استفاده در درمان اماس شود [
47].
آلودگی هوا
آلودگی هوا یکی از نگرانکنندهترین مسائل عصر مدرن است که میتواند بهطورجدی به انسان و محیطزیست آسیب برساند [
52]. مطالعات اخیر ادعا کردهاند آلایندههای هوا میتوانند از طریق فرایندهای مختلف تأثیر شدیدی بر سیستم اعصاب مرکزی وارد کنند. در همین راستا، آلودگی هوا در شهرهای بزرگ از دیگر عوامل خطر بیماری اماس محسوب میشود. نتایج بررسیها حکایت از این دارد که قرار گرفتن در معرض تک آلایندههایی مانند دیاکسیدنیتروژن، ازن و میزان غلظت ذرات با خطر وقوع عود بیماری اماس همراه است [
53, 54].
در مطالعهای که در کاشان در سال 1390 انجام شد، نتایج نشان داد در مجموع 177 روز از سال کیفیت هوا در شرایط سالم بوده است، اما در مابقی روزهای سال، کیفیت هوا نامطلوب و خطرناک گزارش شده و یکی از عوامل اصلی آلودگی ذرات معلق بوده است [
55]. ازاینرو، با تأثیر ذرات معلق [
56] و آلودگی هوا بر میزان شدت بیماری اماس [
57]، استان اصفهان بهعنوان پرخطرترین منطقه در آسیا و اقیانوسیه در شیوع بیماری اماس شناخته شده است [
58]. ازسویدیگر، برخی از مطالعات گزارش کردند شاید افزایش قرار گرفتن در معرض آلودگی هوا باعث حساسیت به عفونتهای قابلانتقال شده است و درنتیجه احتمال عود بیماری اماس را افزایش میدهد [
59].
کمبود ویتامین D
ویتامین D گروهی از سکواستروئیدهای محلول در چربی است و عمدتاً پس از قرار گرفتن در معرض نور خورشید توسط پوست سنتز میشود [
60]. ویتامین D بهعنوان یک تعدیلکننده قوی سیستم ایمنی شناخته شده است و بر مسیرهای پیشالتهابی سیستم ایمنی و عملکرد سیستم ایمنی اثر زیادی دارد. ویتامین D سلولهایTH0 را به سمت تمایز به سلولهای TH2 هدایت کرده و از تمایز به سلولهای TH1TH17 ممانعت میکند و با افزایش سلولهای دندریتیک که در تحمل نقش دارند، سیستم ایمنی را به سمت تعدیل و تحمل پیش میبرد [
61].
مصرف غذاهای حاوی مقادیر بالایی از ویتامین D مانند ماهی [
62] و قرار گرفتن در معرض نور خورشید میتواند شیوع اماس را کاهش دهد [
63]. کمبود ویتامین D در بسیاری از نقاط جهان شایع است [
64] و تقریباً یک میلیارد نفر در جهان را تحت تأثیر قرار میدهد [
65]. بررسیهای اپیدمیولوژی دلالت بر این دارند که 20 تا 25 درصد از جمعیت ایالات متحده آمریکا، کانادا، اروپا، آسیا و استرالیا با کمبود ویتامین D مواجه هستند [
66]. پژوهشگران معتقد هستند که تغییر سبک زندگی افراد (تغذیه، خواب و فعالیت فیزیکی) و دریافت کم نور خورشید ازعوامل مؤثر در کمبود این ویتامین در افراد است [
67].
از آنجا که نور خورشید حاوی اشعه ماورای بنفش هم است، گاهی تشخیص و تفکیک این دو (تأثیر سطح ویتامین D ناشی از اشعه خورشید و تأثیر اشعه ماورای بنفش) از یکدیگر کار دشواری است، اما براساس تحقیقات انجامشده هر دو عامل در مقابله با بیماری اماس مؤثر هستند. قدرت پیشگیرانه اشعه ماورای بنفش هنوز به درستی شناخته شده نیست، اما با آزمایشهایی که بر روی موشهای آزمایشگاهی انجام شد، نتایج نشان داد این اشعه میتواند قدرت پیشگیری و کنترل بیماری اماس را داشته باشد [
68].
مصرف الکل و قهوه
قهوه و چای پرمصرفترین نوشیدنیهای حاوی متیل گزانتین در جهان هستند و اثر بیولوژیکی آنها با خواص ضدالتهابی محافظتکننده عصبی شناخته شدهاند [
69]. مطالعهای در راستای بررسی نقش الکل و قهوه در خطر ابتلا به اماس در مقیاس گسترده انجام نشده است. به همین دلیل نتایج بهدستآمده در این زمینه بسیار دقیق و قابلاتکا نیستند [
70]. تأثیر قهوه در خطر ابتلا به اماس در دو مطالعه بررسی شده است. طبق این مطالعات، خطر ابتلا به اماس در افرادی که مصرف قهوه بالایی داشتند (بیش از 900 میلیلیتر در روز) [
71]، صرفنظر از اینکه مصرف قهوه در زمان شروع بیماری یا 5 تا 10 سال قبل از شروع بیماری بوده تا 30 درصد کاهش یافته است. در آزمایشهای جانوری این موضوع به اثبات رسید که میزان مصرف قهوه با خطر ابتلا به اماس رابطه معکوس دارد [
72].
در جدیدترین مطالعه، مصرف قهوه بهعنوان یک عامل کاهنده نسبت شانس در ابتلا به اماس معرفی شده است [
46]. مصرفکنندگان روزانه قهوه مبتلا به بیماری اماس نسبت به افرادی که هرگز قهوه نمینوشند، افزایش زمان بروز پیشرفت ناتوانی این بیماری را تا 4 سال نیز گزارش کردهاند [
70]. ازسویدیگر، مطالعات نشان دادهاند با تأثیری که الکل بر سیر بیماری اماس دارد، موجب کاهش پیشرفت ناتوانی در این بیماران میشود [
73, 74]. با توجه به اینکه در برخی از مطالعات اثر مصرف قهوه و الکل در کاهش بیماری اماس تأیید نشده است، لازم است در مطالعات آینده در نمونههای وسیع این عامل بهطور دقیق براساس میزان مصرف و تعدیل سایر عوامل خطر مهم بررسی شود.
تغییر شیفت کاری و اختلال در ساعت زیستی
انقلاب صنعتی و شهرنشینی نهتنها عادتهای غذایی را تغییر داد، بلکه موجب تغییرات گستردهای در سبک زندگی شد که قبلاً هرگز امکانپذیر نبود. ظهور برق و درنتیجه روشنایی باعث شد که افراد در زمانهای غیرطبیعی زیستشناختی در معرض نور قرار گیرند که به اختلال در خواب و ساعت زیستی بدن منجر میشود. با ایجاد این تغییرات، شیفتهای کار شبانه ایجاد و عملاً کار در شب از یک مسئله غیرعادی خارج شد [
75]. ازاینرو، کار در شیفت شب باعث اختلال شبانهروزی، محرومیت از خواب و سرکوب ملاتونین میشود که ممکن است به نوبه خود بر عملکرد سیستم ایمنی تأثیر بگذارد [
76]. دراینزمینه، مطالعات اپیدمیولوژی شواهد قویای نشان دادند شیفت کاری سنگین و شبانه با شرایط وخیم جسمانی ازجمله بیماریهای قلبیعروقی، چاقی، سندرم متابولیک، دیابت نوع 2، برخی سرطانها و اختلالات دستگاه گوارش در ارتباط است [
77].
همچنین مطالعات افزایش خطر ابتلا به بیماریهای خودایمنی مانند پسوریازیس [
78]، روماتیسم مفصلی [
79]، لوپوس اریتماتوز سیستمیک [
80] و اختلالات تیروئید [
81] را با تغییرات شیفت کاری نشان دادند. دو مطالعه به روش آزمایش و کنترل در سوئد، ارتباط بین تغییر شیفت کار و افزایش خطر ابتلا به اماس را نشان دادند [
83 ،
82]. خطر ابتلا به اماس در افراد قبل از 20 سال که حداقل 3 سال در شیفت شبانه کار کردهاند، در مقایسه با افرادی که فقط در شیفت روزانه فعالیت داشتهاند، بیشتر است. مطالعه دیگری در دانمارک، ارتباط بین کار شیفت شبانه در طول دوره بحرانی بین 15 تا 19 سال و خطر ابتلا به اماس را تأیید کرد [
83]. علاوهبراین، مطالعات نشان میدهند قرار گرفتن طولانیمدت (بیش از 20 سال) در شیفت شب مکرر (≥3 شب در ماه) شاید در پاتوژنز ابتلا به بیماری اماس نقش داشته باشند [
84].
عوامل خطر روانشناختی
در دهههای اخیر، بخش قابلتوجهی از تحقیقات دانشگاهی در شناسایی عوامل خطر بر عوامل احتمالی عفونتها، سیستم ایمنی، متغیرهای تغذیهای و هورمونی، تروما، نور خورشید و... بهعنوان عوامل محیطی تمرکز داشتند [
29]، اما پژوهشگران به متغیرهای روانشناختی بهعنوان عوامل خطر توجه کردهاند. رویدادهای استرسزای غیرمنتظره زندگی ممکن است عملکرد سیستم ایمنی را تغییر دهد و حساسیت به آن را تحتتأثیر قرار دهد [
85]. بیشتر رویدادهای مهم زندگی بهطور قابلتوجهی خطر ابتلا به بیماری را 17 تا 30 درصد افزایش میدهند [
86].
در یک گزارش از آکادمی مغز و اعصاب ایالات متحده آمریکا، گزارش شد استرس قبل و بعد از زایمان با شروع بیماری اماس و تشدید علائم در ارتباط است [
87]، اما مطالعات دقیق و کنترلشده در این زمینه کم و لازم است با شتاب بیشتری انجام شود. در یک مطالعه فراتحلیل، اندازه اثر نقش استرس در بیماری اماس بررسی شد. نتایج نشان داد اندازه اثر استرس بر اماس در سطح متوسط است [
88]. در مطالعات اخیر در بروز بیماری، نقش استرس مقبولیت بیشتری نزد پژوهشگران پیدا کرده و بهعنوان یک عامل خطر مهم شناخته شده است [
89].
نقش عوامل روانشناختی در بیماری اماس بسیار پیچیده است. عوامل روانشناختی ممکن است پیشبینیکننده ابتلا به اماس باشند یا نقش مهمی در پیشرفت بیماری داشته باشند. در دوران بیماری، عوامل روانشناختی و علائم اماس اغلب با یکدیگر در ارتباط هستند و بر پیشرفت و پیامد بیماری تأثیر میگذارند. درنتیجه، همانگونه که عوامل روانشناختی میتوانند علائم بیماری را کم کنند و بهبود بخشد. برعکس، عود علائم نیز میتوانند وضعیت روانی بیماران را تحتتأثیر قرار دهند. برای مثال، علائمی مانند درد، خستگی، تغییرات هیجانی و اختلال شناختی با عوامل روانشناختی در ارتباط هستند [
90].
مطالعات، روشهای مختلفی برای درک اثرات عوامل روانشناختی بر پیشرفت بیماری اماس بررسی کردهاند. بیشتر مطالعات نشان دادهاند استرس کوتاهمدت اثرات منفی بر پیشرفت اماس ندارد. بااینحال، تنشهای روانیاجتماعی مزمن مانند درگیریهای بینفردی، از دست دادن دوستان، عدم حمایت اجتماعی، اضطراب و افسردگی بهعنوان عوامل خطرساز برای تشدید علائم بیماران مبتلا به اماس شناخته شده است [
91].
دیگر عوامل
عواملی که در قالب »دیگر عوامل« معرفی میشوند، عوامل خطری هستند که در مطالعات محدودی شناسایی شدهاند، اما هنوز بهعنوان یک عامل خطر قوی به رسمیت شناخته نشدهاند. برای مثال، چاقی در دوران نوجوانی [
46]، تولد زودتر از موعد، ضربه به سر در کودکی، میگرن، التهاب روده، استفاده از مایکروفر [
92]، تماس طولانیمدت با مواد شیمیایی و محلولهای صنعتی [
93]، خانوادههای مرفه «به دلیل اینکه سیستم ایمنی کودکان این خانوادهها انطباق کمتری با محیط بیرونی دارد [
39]، بارداری و عدم تغذیه از شیر مادر [
70]، مصرف بالای نمک [
95 ،
94]، تغییر در فلور میکروبی روده [
97 ،
96] «با ایجاد تغییر در نفوذپذیری روده و تأثیر بر سیستم ایمنی، تولید ترکیبات و متابولیتهای تعدیلکننده سیستم عصبی میتواند در ابتلا به بیماری اماس نقش داشته باشد» و تولد در فصل تابستان و اوایل پاییز «به کاهش قرار گرفتن در معرض ویتامین D در طول فصول پاییز و زمستان منجر میشوند» [
98]، ازجمله عوامل خطر هستند که نیاز است بیشتر بررسی شوند.
بحث و نتیجهگیری
هدف این مطالعه، مروری بر نقش عوامل خطر محیطی در بیماری اماس بود. نتایج نشان داد سنین بین 20 تا 40 سال، جنسیت (زن)، فاصله از خط استوا، مهاجرت، عفونت ویروس اپشتین بار، مصرف سیگار، تنباکو، الکل و قهوه، آلودگی هوا، کمبود ویتامین D، اختلال در ساعت زیستی، عوامل روانشناختی، سطح اقتصادی، عوامل مؤثر در هنگام و پس از تولد، چاقی در نوجوانی، تغییر در فلور میکروبی روده، قرارگیری در معرض عوامل شیمیایی و صنعتی از عوامل خطر محیطی در این بیماری است.
با بررسی پیشینه در زمینه عوامل خطر میتوان به تغییر ارزش عوامل خطر در نسبت شانس بیماری اماس پی برد. در گذشته شیوع بیماری براساس عرض جغرافیایی توجیهپذیری بیشتری داشته است. همانگونه که ذکر شد در مطالعات سالهای 2000 تا 2008 کشورهای آمریکای شمالی، اروپا و استرالیا جزء مناطق با ریسک بالا طبقهبندی میشدند، اما در مطالعات اخیر کشورهای نزدیک به خط استوا و کشورهای خاورمیانه در ردیف مناطق پرخطر قرار گرفتهاند و عملاً نقش عرض جغرافیایی به چالش کشیده شده است. البته این عامل میتواند ناشی از رشد علم پزشکی در همه جهان باشد که سرعت تشخیص و مراجعه افراد را به مراکز درمانی تسهیل ساخته است که در گذشته بقیه کشورها از دانش لازم و کافی برخوردار نبودند.
امروزه بهدلیل گسترش علم پزشکی حرکت به سمت نقش ویروسها در این بیماری شدت بیشتری گرفته و تلاشهای بسیاری توسط محققین انجام شده است، اما در کنار عوامل پزشکی، عوامل محیطی مورد توجه پژهشگران قرار گرفته است.
برخلاف عوامل خطر ژنتیکی، بسیاری از عوامل محیطی و شیوه زندگی میتوانند تغییر کنند و امکان پیشگیری، بهویژه برای افرادی که بیشترین خطر را دارند، فراهم شود. پیشنهاد میشود در مطالعات آینده نقش عوامل خطری که شواهد پژوهش کمتری دارند با دقت بیشتر و تعدیل سایر عوامل خطر مهم بررسی شود.
همچنین اجرای مطالعات آیندهنگر در خانوادههای دچار سابقه ابتلا به بیماری پیشنهاد میشود تا اثرات عوامل محیطی با دقت بیشتر بررسی شود. با توجه به نتایج این مطالعه، مدیریت عوامل خطر محیطی قابلاصلاح در بیماری اماس شاید بهعنوان یک روش معقول و منطقی برای درمان بیماران مبتلا به اماس در نظر گرفته شود. بنابراین پیشنهاد میشود ارائهدهندگان خدمات سلامت در حوزه پیشگیری به نقش و اهمیت این عوامل توجه داشته باشند و با ارائه برنامههای پشگیرانه شیوع این بیماری را بهویژه در مناطق پرخطر ایران تعدیل کنند.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
در این مطالعه، هیچ آزمایشی بر روی مدل های انسانی یا حیوانی انجام نشد. بنابراین نیازی به تأیید اخلاقی نبود.
حامی مالی
این تحقیق هیچگونه کمک مالی از سازمانهای تأمین مالی در بخشهای عمومی، تجاری یا غیرانتفاعی دریافت نکرده است.
مشارکت نویسندگان
مفهومسازی، طراحی مطالعه و حمایت اداری، فنی یا موادی: عالیا صابری و سجاد سعادت؛ تهیه پیشنویس دستنوشته: سجاد سعادت؛ بازبینی نقادانه دستنوشته برای محتوای فکری مهم، جذب منابع مالی و نظارت بر مطالعه: عالیا صابری.
References
1.Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, Hemmer B, Ciccarelli O. Multiple sclerosis. The Lancet. 2018; 391(10130):1622-36. [DOI:10.1016/S0140-6736(18)30481-1]
2.Mashinchi S, Mashinchi S, Arefhosseini S, Ebrahimi Mameghani M, Yousefzadeh S, Saberi A. [Pattern of diet and supplement consumption among multiple sclerotic patients pre and post diagnosis and their attitudes toward the effects of these parameters on disease progression(Persain)] Journal of Guilan University of Medical Sciences. 2012; 21(84):1-14. [Link]
3.Mirmosayyeb O, Shaygannejad V, Bagherieh S, Hosseinabadi AM, Ghajarzadeh M. Prevalence of multiple sclerosis (MS) in Iran: A systematic review and meta-analysis. Neurological Sciences. 2022; 43:233–41. [Link]
4.Karimi S, Andayeshgar B, Khatony A. Prevalence of anxiety, depression, and stress in patients with multiple sclerosis in Kermanshah-Iran: A cross-sectional study. BMC Psychiatry. 2020; 20(1):166. [DOI:10.1186/s12888-020-02579-z] [PMID] [PMCID]
5.Inojosa H, Proschmann U, Akgün K, Ziemssen T. The need for a strategic therapeutic approach: Multiple sclerosis in check. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2022; 13:20406223211063032. [DOI:10.1177/20406223211063032] [PMID] [PMCID]
6.Dobson R, Giovannoni G. Multiple sclerosis - a review. European Journal of Neurology. 2019; 26(1):27-40. [DOI:10.1111/ene.13819] [PMID]
7.Podda J, Tacchino A, Pedullà L, Monti Bragadin M, Battaglia MA, Brichetto G, et al. Mind wandering in people with Multiple Sclerosis: A psychometric study. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2022; 58:103521. [DOI:10.1016/j.msard.2022.103521] [PMID]
8.Krupp LB, Tardieu M, Amato MP, Banwell B, Chitnis T, Dale RC, et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: Revisions to the 2007 definitions. Multiple Sclerosis Journal. 2013; 19(10):1261-7.[DOI:10.1177/1352458513484547] [PMID]
9.Compston A, Confavreux C. The distribution of multiple sclerosis. In: Compston A, Lassmann H, Miller D, Smith K, Confavreux C, McDonald I, et al, editors. McAlpine's multiple sclerosis. Amsterdam: Elsevier; 2006. [DOI:10.1016/B978-0-443-07271-0.50004-5] [PMCID]
10.Puthenparampil M, Perini P, Bergamaschi R, Capobianco M, Filippi M, Gallo P. Multiple sclerosis epidemiological trends in Italy highlight the environmental risk factors. Journal of Neurology volume. 2022; 269(4):1817-24. [DOI:10.1007/s00415-021-10782-5] [PMID] [PMCID]
11.Hosseininezhad M, Saadat S, Bakhshipour H, Nasiri P. [Prevalence and incidence of multiple sclerosis (MS) in Guilan Province (Persian)]. Journal of Shahid Sadoughi University of Medical Sciences. 2021; 29 (1):3438-47. [Link]
12.Brodin P, Jojic V, Gao T, Bhattacharya S, Angel CJ, Furman D, et al. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences. Cell. 2015; 160(1-2):37-47. [DOI:10.1016/j.cell.2014.12.020] [PMID] [PMCID]
13.Bergamaschi R, Monti MC, Trivelli L, Mallucci G, Gerosa L, Pisoni E, et al. PM2.5 exposure as a risk factor for multiple sclerosis. An ecological study with a Bayesian mapping approach. Environmental Science and Pollution Research. 2021; 28(3):2804-9.[DOI:10.1007/s11356-020-10595-5] [PMID] [PMCID]
14.Olsson T, Barcellos LF, Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology. 2017; 13(1):25-36.[DOI:10.1038/nrneurol.2016.187] [PMID]
15.Cuccaro ML, Manrique CP, Quintero MA, Martinez R, McCauley JL. Understanding participation in genetic research among patients with multiple sclerosis: The influences of ethnicity, gender, education, and age. Frontiers in Genetics. 2020; 11:120. [DOI:10.3389/fgene.2020.00120] [PMID] [PMCID]
16.Hughes AM, Lucas RM, McMichael AJ, Dwyer T, Pender MP, van der Mei I, et al. Early-life hygiene-related factors affect risk of central nervous system demyelination and asthma differentially. Clinical & Experimental Immunology. 2013; 172(3):466-74. [DOI:10.1111/cei.12077] [PMID] [PMCID]
17.Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC, Giovannoni G. Multiple sclerosis: Risk factors, prodromes, and potential causal pathways. The Lancet Neurology. 2010; 9(7):727-39. [DOI:10.1016/S1474-4422(10)70094-6] [PMID]
18.Wang J, Jelcic I, Mühlenbruch L, Haunerdinger V, Toussaint NC, Zhao Y, et al. HLA-DR15 molecules jointly shape an autoreactive t cell repertoire in multiple sclerosis. Cell. 2020; 183(5):1264-1281.e20. [DOI:10.1016/j.cell.2020.09.054] [PMID] [PMCID]
19.Hua LH, Hersh CM, Tian F, Mowry EM, Fitzgerald KC. Clinical characteristics of a large multi-center cohort of people with multiple sclerosis over age 60. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2021; 47:102637. [DOI:10.1016/j.msard.2020.102637] [PMID] [PMCID]
20.Gilli F, DiSano KD, Pachner AR. SeXX matters in multiple sclerosis. Frontiers in Neurology. 2020; 11:616. [DOI:10.3389/fneur.2020.00616] [PMID] [PMCID]
21.Chitnis T. Role of puberty in multiple sclerosis risk and course. Clinical Immunology. 2013; 149(2):192-200. [DOI:10.1016/j.clim.2013.03.014] [PMID]
22.Khodaveisi M, Ashtarani F, Beikmoradi A, Mohammadi N, Mahjub H, Mazdeh M, et al. The effect of continuous care on the lifestyle of patients with multiple sclerosis: A randomized clinical trial. Iranian Journal of Nursing and Midwifery Research. 2017; 22(3):225-31. [PMID][PMCID]
23.Trigunaite A, Dimo J, Jørgensen TN. Suppressive effects of androgens on the immune system. Cellular Immunology. 2015; 294(2):87-94. [DOI:10.1016/j.cellimm.2015.02.004] [PMID]
24.Gubbels Bupp MR, Jorgensen TN. Androgen-induced immunosuppression. Frontiers in Immunology. 2018; 9:794. [PMID] [DOI:10.3389/fimmu.2018.00794]
25.Alroughani R, Alowayesh MS, Ahmed SF, Behbehani R, Al-Hashel J. Relapse occurrence in women with multiple sclerosis during pregnancy in the new treatment era. Neurology. 2018; 90(10):e840-6. [DOI:10.1212/WNL.0000000000005065] [PMID]
26.Bove R, Healy BC, Secor E, Vaughan T, Katic B, Chitnis T, et al. Patients report worse MS symptoms after menopause: Findings from an online cohort. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2015; 4(1):18-24. [DOI:10.1016/j.msard.2014.11.009] [PMID]
27.SSchoonheim MM, Popescu V, Rueda Lopes FC, Wiebenga OT, Vrenken H, Douw L, et al. Subcortical atrophy and cognition: Sex effects in multiple sclerosis. Neurology. 2012; 79(17):1754-61. [DOI:10.1212/WNL.0b013e3182703f46] [PMID]
28.Magyari M, Sorensen PS. The changing course of multiple sclerosis: Rising incidence, change in geographic distribution, disease course, and prognosis. Current Opinion in Neurology. 2019; 32(3):320-6. [PMID]
29.Kalb R, Brown TR, Coote S, Costello K, Dalgas U, Garmon E, et al. Exercise and lifestyle physical activity recommendations for people with multiple sclerosis throughout the disease course. Multiple Sclerosis Journal. 2020; 26(12):1459-69. [DOI:10.1177/1352458520915629] [PMID] [PMCID]
30.Sahraian MA, Khorramnia S, Ebrahim MM, Moinfar Z, Lotfi J, Pakdaman H. Multiple sclerosis in Iran: A demographic study of 8,000 patients and changes over time. European Neurology. 2010; 64(6):331-6. [DOI:10.1159/000321649] [PMID]
31.Moghtaderi A, Rakhshanizadeh F, Shahraki-Ibrahimi S. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in southeastern Iran. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2013; 115(3):304-8. [DOI:10.1016/j.clineuro.2012.05.032] [PMID]
32.Etemadifar M, Abtahi SH. Multiple sclerosis in Isfahan, Iran: Past, present and future. International Journal of Preventive Medicine. 2012; 3(5):301-2. [PMID]
33.Eskandarieh S, Allahabadi NS, Sadeghi M, Sahraian MA. Increasing prevalence of familial recurrence of multiple sclerosis in Iran: A population based study of Tehran registry 1999-2015. BMC Neurology. 2018; 18(1):15. [DOI:10.1186/s12883-018-1019-2] [PMID] [PMCID]
34.Inshasi J, Thakre M. Prevalence of multiple sclerosis in Dubai, United Arab Emirates. International Journal of Neuroscience. 2011; 121(7):393-8. [DOI:10.3109/00207454.2011.565893] [PMID]
35.Al-Hashel J, Besterman AD, Wolfson C. The prevalence of multiple sclerosis in the Middle East. Neuroepidemiology. 2008; 31(2):129-37. [DOI:10.1159/000151514] [PMID]
36.Bohlega S, Inshasi J, Al Tahan AR, Madani AB, Qahtani H, Rieckmann P. Multiple sclerosis in the Arabian Gulf countries: A consensus statement. Journal of Neurology. 2013; 260(12):2959-63. [DOI:10.1007/s00415-013-6876-4] [PMID] [PMCID]
37.El-Salem K, Al-Shimmery E, Horany K, Al-Refai A, Al-Hayk K, Khader Y. Multiple sclerosis in Jordan: A clinical and epidemiological study. Journal of Neurology. 2006; 253(9):1210-6. [DOI:10.1007/s00415-006-0203-2] [PMID]
38.Correa-Díaz EP, Jácome-Sánchez EC, Torres Herrán GE, Buestán Zumba ME, Altamirano-Brito MJ, Caiza-Zambrano FJ, et al. [The clinical and epidemiological profile of multiple sclerosis in Ecuador (Spanish)]. Revista Ecuatoriana de Neurología. 2019; 28(2):59-70. [DOI:10.1007/s00415-013-6876-4]
39.Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: The role of infection. Annuals of Neurology. 2007; 61(4):288-99. [DOI:10.1002/ana.21117] [PMID]
40.Bordon Y. Linking Epstein-Barr virus infection to multiple sclerosis. Nature Reviews Immunology. 2022; 22(3):143.[DOI:10.1038/s41577-022-00686-4] [PMID]
41.Taherkhani R, Farshadpour F, Mirjalili A, Amirinejad R. Determination of the association between Epstein-Barr virus (EBV) infection and Multiple sclerosis (MS) disease. Iranian South Medical Journal. 2014; 17(4):666-75. [DOI:10.1038/s41577-022-00686-4]
42.Jacobs BM, Giovannoni G, Cuzick J, Dobson R. Systematic review and meta-analysis of the association between Epstein-Barr virus, multiple sclerosis and other risk factors. Multiple Sclerosis. 2020; 26(11):1281-97. [DOI:10.1177/1352458520907901] [PMID] [PMCID]
43.Biström M, Jons D, Engdahl E, Gustafsson R, Huang J, Brenner N, et al. Epstein-Barr virus infection after adolescence and human herpesvirus 6A as risk factors for multiple sclerosis. European Journal of Neurology. 2021; 28(2):579-86. [PMID] [PMCID]
44.Afrasiabi A, Fewings NL, Schibeci SD, Keane JT, Booth DR, Parnell GP, et al. The Interaction of human and epstein-barr virus mirnas with multiple sclerosis risk loci. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(6):2927. [DOI:10.3390/ijms22062927] [PMID] [PMCID]
45.Abdollahi M, Haghshenas M, Rafiei A, Abedini M. [Serologic Evaluation of epstein-barr virus in multiple sclerosis (Persian)]. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. 2016; 26(140):71-7. [DOI:10.1177/1352458513515086]
46.Alfredsson L, Olsson T. Lifestyle and environmental factors in multiple sclerosis. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2019; 9(4):a028944. [DOI:10.1101/cshperspect.a028944] [PMID] [PMCID]
47.Hedström AK, Alfredsson L, Lundkvist Ryner M, Fogdell-Hahn A, Hillert J, Olsson T. Smokers run increased risk of developing anti-natalizumab antibodies. Multiple Sclerosis. 2014; 20(8):1081-5. [DOI:10.1177/1352458513515086] [PMID]
48.Riise T, Nortvedt MW, Ascherio A. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis. Neurology. 2003; 61(8):1122-4. [DOI:10.1212/01.WNL.0000081305.66687.D2] [PMID]
49.Kvistad S, Myhr KM, Holmøy T, Benth JŠ, Løken-Amsrud KI, Wergeland S, et al. No association of tobacco use and disease activity in multiple sclerosis. Neurology® Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2016; 3(4):e260. [PMID] [PMCID]
50.Maghzi AH, Ghazavi H, Ahsan M, Etemadifar M, Mousavi S, Khorvash F, et al. Increasing female preponderance of multiple sclerosis in Isfahan, Iran: A population-based study. Multiple Sclerosis. 2010; 16(3):359-61. [PMID]
51.Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Exposure to environmental tobacco smoke is associated with increased risk for multiple sclerosis. Multiple Sclerosis. 2011; 17(7):788-93. [DOI:10.1177/1352458511399610] [PMID]
52.Manisalidis I, Stavropoulou E, Stavropoulos A, Bezirtzoglou E. Environmental and health impacts of air pollution: A review. Frontiers in Public Health. 2020; 8:14. [PMID] [PMCID]
53.Jeanjean M, Bind MA, Roux J, Ongagna JC, de Sèze J, Bard D, et al. Ozone, NO2 and PM10 are associated with the occurrence of multiple sclerosis relapses. Evidence from seasonal multi-pollutant analyses. Environmental Research. 2018; 163:43-52. [DOI:10.1016/ .envres.2018.01.040] [PMID] [PMCID]
54.Kelishadi R, Poursafa P. Air pollution and non-respiratory health hazards for children. Archives of Medical Science. 2010; 6(4):483-95. [PMID] [PMCID]
55.Dehghani R. [Human, environment and disease (Persian)]. Tehran: Farmanesh; 2014. [Link]
56.Azami M, YektaKooshali MH, Shohani M, Khorshidi A, Mahmudi L. Epidemiology of multiple sclerosis in Iran: A systematic review and meta-analysis. PLos One. 2019; 14(4):e0214738. [PMID] [PMCID]
57.Ashtari F, Esmaeil N, Mansourian M, Poursafa P, Mirmosayyeb O, Barzegar M, et al. An 8-year study of people with multiple sclerosis in Isfahan, Iran: Association between environmental air pollutants and severity of disease. Journal of Neuroimmunology. 2018; 319:106-11. [PMID]
58.Etemadifar M, Maghzi AH. Sharp increase in the incidence and prevalence of multiple sclerosis in Isfahan, Iran. Multiple Sclerosis Journal. 2011; 17(8):1022-7. [DOI:10.1177/1352458511401460] [PMID]
59.Angelici L, Piola M, Cavalleri T, Randi G, Cortini F, Bergamaschi R, et al. Effects of particulate matter exposure on multiple sclerosis hospital admission in Lombardy region, Italy. Environmental Research. 2016; 145:68-73. [PMID]
60.Lee WT, Jiang J. The resurgence of the importance of vitamin D in bone health. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 2008; 17(Suppl 1):138-42. [PMID]
61.
Yadav SK, Mindur JE, Ito K, Dhib-Jalbut S. Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Current Opinion in Neurology. 2015; 28(3):206-19. [DOI:10.1097/WCO.0000000000000205] [PMID]
62.
Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Fatty fish intake is associated with decreased occurrence of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal. 2014; 20(6):726-32[DOI:10.1177/1352458513509508] [PMID]
63.
Kakalacheva K, Lünemann JD. Environmental triggers of multiple sclerosis. FEBS Letters. 2011; 585(23):3724-9. [DOI:10.1016/j.febslet.2011.04.006] [PMID]
64.
Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, Neuwersch-Sommeregger S, Köstenberger M, Tmava Berisha A, et al. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. European Journal of Clinical Nutrition. 2020; 74(11):1498-1513. [DOI:10.1038/s41430-020-0558-y] [PMID] [PMCID]
65.
Nair R, Maseeh A. Vitamin D: The "sunshine" vitamin. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012; 3(2):118-26. [PMID][PMCID] [DOI:10.1038/s41430-020-0558-y]
66.
Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2017; 18(2):153-165. [DOI:10.1007/s11154-017-9424-1] [PMID]
67.
Fields J, Trivedi NJ, Horton E, Mechanick JI. Vitamin D in the Persian Gulf: integrative physiology and socioeconomic factors. Current Osteoporosis Reports. 2011; 9(4):243-50. [DOI:10.1007/s11914-011-0071-2] [PMID]
68.
Barnett MH, McLeod JG, Hammond SR, Kurtzke JF. Migration and multiple sclerosis in immigrants from United Kingdom and Ireland to Australia: a reassessment. III: Risk of multiple sclerosis in UKI immigrants and Australian-born in Hobart, Tasmania. Journal of Neurology volume. 2016; 263(4):792-8.DOI:10.1007/s00415-016-8059-6] [PMID]
69.
Kolahdouzan M, Hamadeh MJ. The neuroprotective effects of caffeine in neurodegenerative diseases. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2017; 23(4):272-290. [DOI:10.1111/cns.12684] [PMID] [PMCID]
70.
D'hooghe MB, Haentjens P, Nagels G, De Keyser J. Alcohol, coffee, fish, smoking and disease progression in multiple sclerosis. European Journal of Neurology. 2012; 19(4):616-24. [DOI:10.1111/j.1468-1331.2011.03596.x] [PMID]
71.
Hedström AK, Mowry EM, Gianfrancesco MA, Shao X, Schaefer CA, Shen L, et al. High consumption of coffee is associated with decreased multiple sclerosis risk; results from two independent studies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2016; 87(5):454-60. [DOI:10.1136/jnnp-2015-312176] [PMID] [PMCID]
72.
Herden L, Weissert R. The impact of coffee and caffeine on multiple sclerosis compared to other neurodegenerative diseases. Frontiers in Nutrition. 2018; 5:133. [DOI:10.3389/fnut.2018.00133] [PMID] [PMCID]
73.
Paz-Ballesteros WC, Monterrubio-Flores EA, de Jesús Flores-Rivera J, Corona-Vázquez T, Hernández-Girón C. Cigarette smoking, alcohol consumption and overweight in multiple sclerosis: disability progression. Archives of Medical Research 2017; 48(1):113-120. [DOI:10.1016/j.arcmed.2017.03.002] [PMID]
74.
Diaz-Cruz C, Chua AS, Malik MT, Kaplan T, Glanz BI, Egorova S, Guttmann CRG, Bakshi R, Weiner HL, Healy BC, Chitnis T. The effect of alcohol and red wine consumption on clinical and MRI outcomes in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2017; 17:47-53.[DOI:10.1016/j.msard.2017.06.011] [PMID]
75.
Costa G, Akerstedt T, Nachreiner F, Baltieri F, Carvalhais J, Folkard S, et al. Flexible working hours, health, and well-being in Europe: Some considerations from a SALTSA project. Chronobiology International. 2004; 21(6):831-44. [DOI:10.1081/CBI-200035935] [PMID]
76.
Buenafe AC. Diurnal rhythms are altered in a mouse model of multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology. 2012; 243(1-2):12-7.[DOI:10.1016/j.jneuroim.2011.12.002] [PMID]
77.
Costa G. Shift work and health: Current problems and preventive actions. Safety and Health at Work. 2010; 1(2):112-23. [DOI:10.5491/SHAW.2010.1.2.112] [PMID] [PMCID]
78.
Li WQ, Qureshi AA, Schernhammer ES, Han J. Rotating night-shift work and risk of psoriasis in US women. Journal of Investigative Dermatology. 2013; 133(2):565-7. [DOI:10.1038/jid.2012.285] [PMID] [PMCID]
79.
Puttonen S, Oksanen T, Vahtera J, Pentti J, Virtanen M, Salo P, et al. Is shift work a risk factor for rheumatoid arthritis? The Finnish public sector study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010; 69(4):779-80. [DOI:10.1136/ard.2008.099184] [PMID]
80.
Cooper GS, Parks CG, Treadwell EL, St Clair EW, Gilkeson GS, Dooley MA. Occupational risk factors for the development of systemic lupus erythematosus. Journal of Rheumatology. 2004; 31(10):1928-33. [PMID] [DOI:10.5491/SHAW.2010.1.2.112]
81.
Quaglino P, Comessatti A, Ponti R, Peroni A, Mola F, Fierro MT, et al. Reciprocal modulation of circulating CD4+CD25+bright T cells induced by extracorporeal photochemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host-disease patients. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2009; 22(2):353-62. [DOI:10.1177/039463200902200212] [PMID]
82.
Hedström AK, Åkerstedt T, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Shift work at young age is associated with increased risk for multiple sclerosis. Annals of Neurology. 2011; 70(5):733-41. [DOI:10.1002/ana.22597] [PMID]
83.
Hedström AK, Åkerstedt T, Olsson T, Alfredsson L. Shift work influences multiple sclerosis risk. Multiple Sclerosis Journal. 2015; 21(9):1195-9. [DOI:10.1177/1352458514563592] [PMID]
84.
Papantoniou K, Massa J, Devore E, Munger KL, Chitnis T, Ascherio A, Schernhammer ES. Rotating night shift work and risk of multiple sclerosis in the Nurses' Health Studies. Occupational & Environmental Medicine. 2019; 76(10):733-738.[DOI:10.1136/oemed-2019-106016] [PMID] [PMCID]
85.
Jiang X, Olsson T, Hillert J, Kockum I, Alfredsson L. Stressful life events are associated with the risk of multiple sclerosis. European Journal of Neurology. 2020; 27(12):2539-2548.[DOI:10.1111/ene.14458] [PMID] [PMCID]
86.
Song H, Fang F, Tomasson G, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, et al. Association of Stress-Related Disorders With Subsequent Autoimmune Disease. Journal of American Medical Association. 2018; 319(23):2388-2400. [DOI:10.1001/jama.2018.7028] [PMID] [PMCID]
87.
Artemiadis AK, Anagnostouli MC, Alexopoulos EC. Stress as a risk factor for multiple sclerosis onset or relapse: A systematic review. Neuroepidemiology. 2011; 36(2):109-20. [DOI:10.1159/000323953] [PMID]
88.
Mohr DC, Hart SL, Julian L, Cox D, Pelletier D. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: A meta-analysis. British Medical Journal. 2004; 328(7442):731. [DOI:10.1136/bmj.38041.724421.55] [PMID] [PMCID]
89.
Lovera J, Reza T. Stress in multiple sclerosis: review of new developments and future directions. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2013; 13(11):398. [DOI:10.1007/s11910-013-0398-4] [PMID]
90.
Arewasikporn A, Ehde DM, Alschuler KN, Turner AP, Jensen MP. Positive factors, pain, and function in adults with multiple sclerosis. Rehabilitation Psychology. 2018; 63(4):612-620. [DOI:10.1037/rep0000242] [PMID] [PMCID]
91.
Strenge H. [The relationship between psychological stress and the clinical course of multiple sclerosis. An update (German]. Psychotherapie Psychosomatik Medizinische Psychologie 2001; 51(3-4):166-75. [DOI:10.1055/s-2001-12378] [PMID]
92.
Abbasi M, Nabavi SM, Fereshtehnejad SM, Jou NZ, Ansari I, Shayegannejad V, et al. Multiple sclerosis and environmental risk factors: a case-control study in Iran. Neurological Sciences. 2017; 38(11):1941-1951. [DOI:10.1007/s10072-017-3080-9] [PMID]
93.
Koch MW, Metz LM, Agrawal SM, Yong VW. Environmental factors and their regulation of immunity in multiple sclerosis.Journal of The Neurological Sciences. 2013; 324(1-2):10-6. [DOI:10.1016/j.jns.2012.10.021] [PMID] [PMCID]
94.
Farez MF, Fiol MP, Gaitán MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2015; 86(1):26-31. [DOI:10.1136/jnnp-2014-307928] [PMID]
95.
Matveeva O, Bogie JFJ, Hendriks JJA, Linker RA, Haghikia A, Kleinewietfeld M. Western lifestyle and immunopathology of multiple sclerosis. Annals of the New York Academy of Sciences. 2018; 1417(1):71-86. [DOI:10.1111/nyas.13583] [PMID][PMCID]
96.
Chen J, Chia N, Kalari KR, Yao JZ, Novotna M, Paz Soldan MM, et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Scientific Reports. 2016; 27;6:28484. [PMID] [PMCID]
97.
Tremlett H, Fadrosh DW, Faruqi AA, Zhu F, Hart J, Roalstad S, et al. US Network of Pediatric MS Centers. Gut microbiota in early pediatric multiple sclerosis: A case-control study. European Journal of Neurology. 2016; 23(8):1308-21. [DOI:10.1111/ ene.13026] [PMID] [PMCID]
98.
Stridh P, Huang J, Hedström AK, Alfredsson L, Olsson T, Hillert J, et al. Season of birth is associated with multiple sclerosis and disease severity. Multiple Sclerosis Journal Experimental, Translational and Clinical. 2021; 7(4):20552173211065730. [PMID]