مقدمه
تشنج ناشی از تخلیه غیرطبیعی نورون‌های مغزی است که از یک ناحیه شروع می‌شود و به سایر نواحی گسترش می‌یابد و صرع به بروز تشنجات دوره‌ای و تکراری غیرقابل پیش‌بینی گفته می‌شود [1] که حدود 0/5 تا 1 درصد مردم دنیا را درگیر کرده است [2].
افراد مبتلا به صرع دچار اختلالات حسی ـ حرکتی، شناختی، روان‌شناختی و آسیب‌های اجتماعی هستند که به کیفیت زندگی آن‌ها آسیب رسانده و خطر مرگ زودرس زندگی آن‌ها را تهدید می‌کند [3]. گرچه صرع در سنین گوناگون بر بیماران تأثیر می‌گذارد ولی بر زندگی کودکان، سالمندان و افراد با وضع اقتصادی اجتماعی پایین‌تر اثرات شدیدتری خواهد داشت. در ایالات متحده سالیانه حدود 15/5 میلیارد دلار به صورت مستقیم و غیرمستقیم صرف مقابله با بیماری صرع می‌شود [4].
درمان‌های استاندارد تشنجات را در تعداد زیادی از بیماران کنترل می‌کند ولی درصد بالایی از بیماران علی‌رغم گرفتن دارو دچار صرع کنترل‌نشده هستند [2]. داروهای ضدصرع را به علت عوارض تراتوژنیستی، نمی‌توان به صورت طولانی مصرف کرد ولی از طرف دیگر چنانچه تشنج بیماران صرعی درمان نشود به دلیل ایجاد محدودیت‌های فراوان، بر بسیاری از توانایی‌های فرد تأثیر می‌گذارد. بنابراین، کشف داروهای جدید با محدودیت‌های کمتر می‌تواند گام بزرگی در این زمینه محسوب شود. امروزه گیاهان دارویی توجه زیادی را به خود جلب کرده است. علت توجه زیاد به گیاهان دارویی این است که طی سالیان متمادی مدنظر بوده و اثرات درمانی آن‌ها به اثبات رسیده است. با توجه به اینکه گیاهان دارویی دارای مواد فعال بیولوژیکی هستند [5]، منطقی است که درباره گیاهانی که در بعضی منابع سنتی اثرات ضدتشنجی آن‌ها گزارش شده است اقدام تحقیقی انجام شود [6].
ریحان از خانواده نعناعیان است که در نواحی مختلف جهان شامل مناطق استوایی و زیر خط استوای آسیا، افریقا، آمریکای جنوبی و مرکزی وجود دارد [7] و در طب سنتی از آن برای درمان تب، گلودرد، احتقان و درد معده استفاده می‌کرده‌اند [8]. اجزای پلی فنلی و آنتی‌اکسیدانی جداشده از ریحان شامل رزمارینیک اسید، P هیدروکسی بنزوئیک اسید، فرولیک اسید، گالیک اسید، P کوماریک اسید، کامپفرول، کاتچین، کوئرستین، کلوروژنیک اسید، کافئیک اسید، سینامیک اسید و الاژیک اسید است [9]. نشان داده شده است که تشنج ممکن است منجر به آسیب‌های اکسیداتیو بافت مغزی شود [10]. همچنین گزارش‌هایی اشاره می‌کند که در تشنجات و سمیت عصبی ناشی از PTZ، افزایش تولید رادیکال‌های آزاد وجود دارد [11] و تشنجات و صرع منجر به آسیب اکسیداتیو نواحی قشری و هیپوکمپ می‌گردد که به دنبال آن با اختلال یادگیری و حافظه همراه است [10]. بنابراین با توجه به ترکیبات گوناگون موجود در برگ ریحان از جمله ترکیبات آنتی‌اکسیدانی و فلاونوئیدها و با توجه به اثرات ضدتشنجی گزارش شده از آنتی‌اکسیدان‌ها و فلاونوئیدها، در این مطالعه متفاوت از برخی مطالعات قبلی [12] با دوزهای متفاوت عصاره، تفاوت زمانی بین تزریق عصاره و پنتیلن تترازول و دوز متفاوت پنتیلن تترازول به عنوان ماده تشنج‌زا به بررسی اثرات عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز بر تشنجات ناشی از PTZ پرداخته شد. 
روش‌ها
عصاره‌گیری: برای تهیه عصاره از روش خیساندن استفاده شد. در این روش ابتدا 50 گرم پودر برگ ریحان سبز را درون ظرف مناسب ریخته و 250 میلی‌لیتر اتانول 70 درصد (70 درصد اتانول و 30 درصد آب مقطر) به آن اضافه شد و به مدت 72 ساعت در دستگاه shaker incubator قرار داده شد. سپس محتویات ظرف با استفاده از قیف بوخنر صاف و در ظرفی جمع‌آوری شد؛ محلول حاوی مواد مؤثر به بالون حجمی مخصوص دستگاه تقطیر در خلأ (Rotary evaporator‌) منتقل شد و پس از تبخیر الکل و آب آن، محلول حاصل درون آون با دمای 40 درجه سانتی‌گراد قرار داده شد تا کاملاً خشک شود و برای تهیه غلظت‌های مختلف، پودر خشک عصاره توزین و با سرم فیزیولوژی به فرم سوسپانسیون رقیق شد. ضمناً حجم تزریق 10 میلی‌لیتر در هر کیلوگرم وزن بدن موش بود [13].
حیوانات: در این مطالعه تجربی، از 48 سر موش سوری نر نژاد NMRI با وزن تقریبی 20 تا 25 گرم که از حیوان‌خانه دانشکده پزشکی رشت تهیه شد، استفاده کردیم. موش‌ها به طور تصادفی به 6 گروه 8 تایی تقسیم شدند. حیوانات به جز در زمان آزمایش، در مدت نگهداری به طور آزادانه به آب و غذا دسترسی داشتند. رژیم غذایی موش‌ها، شامل غذای آماده (ساخت کارخانه خوراک دام پارس) و آب تصفیه‌شده شهری بود. موش‌ها سیکل 12 ساعت تاریکی و 12 ساعت روشنایی داشتند. حیوانات به طور دسته‌جمعی نگهداری می‌شدند و فقط در روز آزمایش (حداقل یک ساعت قبل از شروع آزمایش)، در قفس انفرادی نگهداری ‌شدند. درجه حرارت آزمایشگاه در حد ±2‌22 درجه سانتی‌گراد نگه داشته شد و از هر موش فقط در یک آزمایش استفاده گردید. همه اصول کار روی حیوانات، مطابق دستورالعمل اخلاق کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم پزشکی گیلان رعایت شد. 
ایجاد تشنج: در این مطالعه 45 دقیقه قبل از تزریق PTZ (ساخت شرکت سیگما آمریکا، 80 میلی‌گرم در هر کیلوگرم به صورت داخل صفاقی)، به گروه‌های آزمایش غلظت‌های 100، 300، 500 و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم عصاره هیدروالکلی ریحان [14, 15] و به گروه کنترل منفی، سرم فیزیولوژی (10 میلی‌لیتر بر کیلوگرم) و به گروه کنترل مثبت، فنوباربیتال (ساخت شرکت Desitin آلمان، 40 میلی‌گرم در هر کیلوگرم) به طریق داخل صفاقی تزریق شد و زمان شروع تشنجات میوکلونیک،  تونیک ـ کلونیک و میزان مرگ‌ومیر 24 ساعته بررسی شد. حمله میوکلونیک به حالتی اطلاق می‌شود که در آن پرش ناگهانی اندام‌ها (کنده شدن از زمین توسط 4 دست و پا) رخ می‌دهد. حمله تونیک ـ کلونیک نیز حالتی است که اندام‌ها در یک وضعیت کشیده و سخت قرار می‌گیرند و موش دچار حرکات لرزشی پی در پی و غیرارادی منظم می‌شود. لازم به ذکر است که وضعیت تشنجی حیوان به مدت 30 دقیقه پایش شد.
آنالیز آماری: برای بررسی آماری کمیت‌های اندازه‌گیری، از روش آنالیز واریانس یک طرفه و برای تشخیص اختلاف بین گروه‌های گوناگون از آزمون توکی استفاده و 05/P<0 معنی‌دار تلقی شد. برای مقایسه درصد مرگ‌ومیر حیوانات نیز از آزمون chi-square و سپس تست فیشر استفاده شد.
نتایج
الف: بررسی اثر عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز بر شروع تشنجات میوکلونیک ناشی از PTZ
نتایج نشان داد که دوزهای 100، 300، 500  و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز نسبت به گروه کنترل، زمان شروع تشنجات میوکلونیک را افزایش دادند که این افزایش در دوزهای 300، 500 و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم با 001/P<0 معنی‌دار بود (تصویر شماره 1). 

ب: بررسی اثر عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز بر شروع تشنجات تونیک ـ کلونیک ناشی از PTZ
نتایج نشان داد که دوزهای 100، 300، 500 و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز زمان شروع تشنجات تونیک ـ کلونیک را نسبت به گروه کنترل افزایش دادند که این افزایش در دوزهای 300، 500 و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم با 001/P<0 و در دوز 100 میلی‌گرم در هر کیلوگرم با 05/P<0 معنی‌دار بود (تصویر شماره 2).
 

ج: بررسی اثر عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز بر میزان مرگ‌ومیر 24 ساعته ناشی از PTZ
بررسی‌ها کاهش میزان مرگ‌ومیر 24 ساعته را در دوزهای 100، 300، 500 و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز نسبت به گروه کنترل نشان داد. کاهش مرگ‌ومیر 24 ساعته موش‌ها در 100 میلی‌گرم در هر کیلوگرم 37/5 درصد، در دوزهای 300 و 500 میلی‌گرم در هر کیلوگرم 87/5 درصد و در دوز 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم، 100 درصد بود. این کاهش مرگ‌ومیر در دوزهای 300، 500 و 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم با 001/P<0 نسبت به گروه کنترل معنی‌دار بود (جدول شماره 1).


فنوباربیتال به طور کامل تشنجات میوکلونیک و تونیک کلونیک ناشی از PTZ را مهار کرد و مقدار کاهش مرگ‌ومیر در گروه کنترل مثبت در طی 24 ساعت 100 درصد بود.
از لحاظ وضعیت توکسیسیتی برگ ریحان سبز، گزارش شده است که LD50 آن بالاتر از 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم است و مطالعه انجام‌شده نشان داد که تا 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم، همه موش‌های بررسی‌شده زنده ماندند و هیچ وضعیت غیرطبیعی از لحاظ رفتار عمومی هم مشاهده نشد [16].
بحث و نتیجه‌گیری
در مطالعه حاضر دوزهای متفاوت عصاره هیدروالکلی برگ سبز ریحان به صورت وابسته به دوز موجب تأخیر در شروع تشنجات میوکلونیک و تونیک کلونیک و کاهش میزان مرگ‌ومیر 24 ساعته ناشی از تشنج نسبت به گروه کنترل شد. دوز 1000 میلی‌گرم در هر کیلوگرم از عصاره باعث بیشترین تأخیر در شروع تشنجات میوکلونیک و تونیک کلونیک شد و بیشترین اثر را در جلوگیری از مرگ‌ومیر 24 ساعته در گروه‌های تیمارشده داشت.
تشنج القاشده به وسیله PTZ شایع‌ترین مدل برای غربالگری اثرات ضدتشجی داروهاست. PTZ به‌عنوان یک آنتاگونیست گیرنده GABAA که در غشای نورونی سیستم عصبی مرکزی قرار دارد، عمل می‌کند. GABA مهم‌ترین نوروترانسمیتر مهاری در تشنج به شمار می‌رود. در واقع PTZ با مهار انتقال پیام از این گیرنده موجب ایجاد تشنج می‌شود و داروهای ضدتشنجی موجود همچون دیازپام و فنوباربیتال با اثر آگونیستی که بر این گیرنده دارند منجر به تقویت انتقال پیام از آن شده و موجب سرکوب تشنج می‌شوند. همچنین برخی از داروهای ضدتشنج مانند بنزودیازپین‌ها و والپروئیک اسید با افزایش GABA در داخل مغز موجب اثر ضدتشنجی می‌شوند [17].
ترکیباتی که در مدل آزمایشگاهی تشنجات تونیک ـ کلونیک اثرگذار هستند، در کنترل تشنجات میوکلونیک و آبسنس انسانی نیز مؤثرند [18]. در واقع، موادی که تشنجات ناشی از PTZ را مهار می‌کنند یا زمان نهفته ناشی از آن را طولانی می‌کنند به نوعی عوامل ضدتشنجی پیشنهاد می‌شوند [19]. 
در این مطالعه، ما به جای استفاده از عصاره آبی گیاه از عصاره آبی ـ الکلی آن استفاده کردیم تا بر اساس مطالعه جانا و همکاران مقادیر بیشتری از اجزای فعال را داشته باشیم [20]. برای جذب بهتر داخل صفاقی، عصاره 45 دقیقه قبل از تجویز ماده تشنج‌زای شیمیایی تزریق شد [21]. بر اساس مطالعه ما، برگ ریحان سبز به صورت وابسته به دوز با افزایش زمان نهفته بروز تشنجات میوکلونیک و تونیک ـ کلونیک در مقایسه با گروه کنترل با اثر PTZ، مقابله کرد که در راستای نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه مدرسی و پوریان‌زاده است [12].
مطالعات نشان داده‌اند که بعضی از عوارض تشنج‌ها ممکن است ناشی از آسیب‌های اکسیداتیو وارده به بافت مغزی باشد [10]. همچنین گزارش شده است که استرس اکسداتیو نقش عمده‌ای در آسیب مغزی ناشی از صرع دارد. نشان داده شده است که در تشنجات ناشی از PTZ افزایش تولید (reactive oxygen species, ROS) وجود دارد [11]. ROS تولیدشده نقش مهمی در سمیت عصبی تشنجات ناشی از PTZ اعمال می‌کند [22].
نشان داده شده است که تشنج‌های ناشی از PTZ موجب افزایش غلظت MDA و کاهش thiol کل در مغز حیوانات می‌شود. همچنین به دنبال تشنجات ناشی از PTZ افزایش میزان رادیکال‌های هیدروکسیل و پراکسید هیدروژن در مغز حیوانات دچار تشنج گزارش شده است [23]؛ ولی عصاره ریحان میزان آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان شامل گلوتاتیون، سوپراکساید دیسموتاز و کاتالاز را افزایش می‌دهد [24] و در عین حال مانع افزایش غلظت MDA در بافت مغزی حیوانات دچار تشنج می‌شود [25].در عین حال نشان داده شده است که آنتی‌اکسیدان‌ها اثراث ضدتشنجی دارند [26].
در مطالعه‌ای تجربی، به دنبال تجویز بخش اتیل استات ریحان، کاهش استرس اکسیداتیو ناشی از ایسکمی نشان داده شد [27].در عین حال، در مطالعه انجام‌شده در موش صحرایی، لینالول به عنوان جزیی از اسانس روغن ریحان، مقدار گلوتاتیون را افزایش داد، در حالی که میزان پراکسیداسیون لیپیدی ایجادشده با اکریل آمید را در بافت مغزی کاهش داد [28]. همچنین لینالول دارای اثر مهاری بر اتصال گلوتامات در قشر مغز موش صحرایی است. با توجه به نقش گیرنده ان ـ متیل ـ دی آسپارتات گلوتامات در فعالیت تشنجی آن [29]، انسداد این گیرنده به وسیله لینالول موجود در ریحان، ممکن است فعالیت ضدتشنجی آن را توجیه نماید.
از سویی دیگر، در مطالعه‌ای نشان داده شده است که لینالول اثر تعدیل‌کننده بر فعالیت سیستم گاباارژیک دارد. شاید این موضوع نیز اثر ریحان را توجیه کند [30].
مطالعات نشان داده‌اند که ریحان سطح بالایی از فعالیت آنتی‌اکسیدانی دارد که این فعالیت به ترپنوئیدها، پلی‌فنول‌ها و فلاونوئیدهایی مثل کوئرستین، کامپفرول و میریستین، تانین‌هایی مثل کاتچین و روغن اسانس مثل یوژنول و متیل چاویکول نسبت داده می‌شود [9].
رزمارینیک اسید از جمله ترکیبات فنولی موجود در خانواده نعناعیان از جمله Ocimum basilicum است [9]. اثرات درمانی متعددی از جمله اثرات ضدالتهابی, و تعدیل‌کننده فعالیت ایمنی [31] از آن گزارش شده است. به نظر می‌رسد بخشی از اثرات ضدتشنجی ریحان مربوط به رزمارینیک اسید در آن باشد.
از طرفی نشان داده شده است که اپی ژنین موجود در ریحان به گیرنده‌های بنزودیازپینی متصل می‌شود [32] و احتمالاً از این طریق موجب افزایش ورود کلر از راه کانال‌های کلری می‌گردد که شاید یکی از مکانیسم احتمالی اثر ضدتشنجی ریحان برای مقابله با تشنجات ناشی از PTZ باشد.
فلاونوئیدها رده مهم ترکیبات طبیعی دارای اثرات آنتی اکسیدانی هستند [33]. از آنجایی که آنتی‌اکسیدان‌ها بر تشنجات ناشی از PTZ تأثیر می‌گذارند، ممکن است فلاونوئیدهای موجود در عصاره ریحان در اثر ضدتشنجی آن درگیر باشند [26]. 
همچنین بخشی از فعالیت فلاونوئیدها با فعالیت گیرنده‌های گاماآمینوبوتیریک اسید نوع A در سیستم اعصاب مرکزی مرتبط است [34].
همان طوری که PTZ تشنجات را از طریق مهار گیرنده‌های GABAA القا می‌کند، فلاونوئیدها نیز به نوبه خود از طریق اثرگذاری بر گیرنده‌های (GABA)A بر فعالیت سیستم اعصاب مرکزی تأثیر می‌گذارند [35].
از جمله مواد فلاونوئیدی موجود در ریحان،‌ روتین است. گزارش شده است که روتین اثرات ضدتشنجی را از طریق کمپلکس گیرنده GABA-A بنزودیازپین اعمال می‌کند. بنابراین احتمال داده می‌شود که روتین، لیگاندی برای گیرنده‌های بنزودیازپینی باشد [36]. از طرفی دیگر در مطالعات In vitro نشان داده شده است که روتین اثرات مهاری بر گابا ترانس آمیناز (GABA-T) و سوکسینیک سمی آلدئید دهیدروژناز (SSADH) دارد. مهار هر دو آنزیم در بافت مغزی، میزان GABA را افزایش می‌دهد و ممکن است در اختلالات نورولوژیکی کاربردهای درمانی داشته باشد. همچنین GABA-T هدف مهمی برای بعضی داروهای مؤثر بر مغز شناخته شده است. بنابراین، عمل مهاری فلاونوئیدها بر این آنزیم‌ها ممکن است باعث بروز اثرات نوروفارماکولوژی آن‌ها شود [37].
در عین حال نقش فلاونوئیدها برای مقابله با آسیب‌های سلولی ناشی از نوروتوکسین‌ها و عوامل التهاب‌زای مغزی نیز گزارش شده است [38]؛ ینابراین، بخشی از اثرات ضدتشنجی و مقابله‌کننده با مرگ‌ومیر حیوانات با ریحان توجیه می‌شود.
از طرفی دیگر مطالعات، ارتباطی بین تشنج و میزان سایتوکین‌های التهابی در مغز نشان داده‌اند [39]. به عبارت دیگر در اختلالات صرعی واکنش‌های التهابی در مغز رخ داده و تحریک‌پذیری نورونی و قابلیت نفوذ از سد خونی مغزی را افزایش و بقای سلولی را کاهش می‌دهند. اگرچه  IL-1 و  IL-6و TNFα در مغز طبیعی به میزان پایینی بیان می‌شوند اما پس از القای تشنج میزان آن‌ها به سرعت بالا می‌رود [40]. از آنجایی که نشان داده شده است که عوامل پلی فنولی نقش ضدالتهابی دارند [41]، بنابراین احتمال داده می‌شود که بخشی از اثرات ضدتشنجی ریحان به علت عوامل فنولی موجود در آن باشد.
منوترپن‌ها از قبیل کاروون و لیمونن نیز از جمله ترکیباتی هستند که دارای خصوصیات حفاظتی در برابر اثرات تشنج‌زای PTZ هستند [43 ،42]. بنابراین، احتمال دارد بخشی از اثرات ضدتشنجی ریحان به علت عوامل ترپن موجود در آن باشد.
در این مطالعه عصاره هیدروالکلی برگ ریحان سبز بر جلوگیری از تشنج ناشی از PTZ مؤثر بود. اصولاً داروهای مؤثر بر صرع کوچک، قادر به جلوگیری از تشنج در مدل PTZ هستند [44]. بنابراین، به نظر می‌رسد که عصاره هیدروالکلی ریحان سبز در جلوگیری از علائم صرع کوچک مؤثر باشد.
در مجموع نتایج مطالعه حاضر نشان داد که این گیاه اثر بالقوه ضدتشنجی دارد و می‌تواند یک عامل کمک درمانی همراه سایر داروهای مرسوم ضدتشنج آبسنس به کار رود؛ گرچه مطالعات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم دقیق اثرات آن مورد نیاز است. 

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
در این مطالعه تمامی مراحل کار مطابق دستورالعمل اخلاق کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم پزشکی گیلان انجام شد (کد: IR.GUMS.REC.1394.608). 

حامی مالی
این مقاله با حمایت مالی معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی گیلان انجام شد.

مشارکت نویسندگان
انجام آزمایش‌ها، جمع‌آوری داده‌ها و نوشتن مقاله: آتنا رحیمی‌پور؛ طراحی آزمایش، آنالیز و بررسی داده‌ها،  ویراستاری و نهایی‌سازی: محمد رستم‌پور.

تعارض منافع
بنا بر اظهار نویسندگان در این مقاله تعارض منافع وجود ندارد.

تشکر و قدردانی
لازم می‌دانیم از معاونت محترم تحقیقات و فناوری دانشگاه و همکاران محترم آن حوزه، صمیمانه تشکر و قدردانی نماییم. همچنین از جناب آقای دکتر علی سنبلی از بخش گیاهان دارویی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، برای تهیه عصاره گیاهی صمیمانه سپاس‌گزاری می‌شود.

References
1.McKeown MJ, McNamara JO. When do epileptic seizures really begin? Neuron. 2001; 30(1):1-3. [DOI:10.1016/S0896-6273(01)00253-7]
2.Xue-Ping W, Hai-Jiao W, Li-Na Z, Xu D, Ling L. Risk factors for drug-resistant epilepsy. A systematic review and meta-analysis. Medicine. 2019; 98(30):e16402. [DOI:10.1097/MD.0000000000016402] [PMID] [PMCID]
3.Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005; 46(4):470-2. [DOI:10.1111/j.0013-9580.2005.66104.x] [PMID]
4.Rosenberg EC, Tsien RW, Whalley BJ, Devinsky O. Cannabinoids and epilepsy. Neurotherapeutics. 2015; 12(4):747-68. [DOI:10.1007/s13311-015-0375-5] [PMID] [PMCID]
5.Quintans-Júnior LJ, Souza TT, Leite BS, Lessa NM, Bonjardim LR, Santos MR, et al. Phythochemical screening and anticonvulsant activity of Cymbopogon winterianus Jowitt (Poaceae) leaf essential oil in rodents. Phytomedicine. 2008; 15(8):619-24. [DOI:10.1016/j.phymed.2007.09.018] [PMID]
6.Bienvenu E, Amabeoku GJ, Eagles PK, Scott G, Spring Field EP. Anticonvulsant activity of aqueous extract of Leonotis Leonurus. Phytomedicine. 2002; 9(3):217-23. [DOI:10.1078/0944-7113-00103] [PMID]
7.Suppakul P, Miltz J, Sonneveld K, Bigger SW. Antimicrobial properties of basil and its possible application in food packaging. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2003; 51(11):3197-207. [DOI:10.1021/jf021038t] [PMID]
8.Omidbeigi R. [Production and processing of medicinal plants (Persian)]. 2^th ed. Tehran: Astan’e Qods’e Razavi publication; 2000. http://opac.nlai.ir/opac-prod/search/briefListSearch.do?command
9.Abd El-Azim MH, Abdelgawad AA, El-Gerby M, Ali S, El-Mesallamy AM. Phenolic compounds and cytotoxic activities of methanol extract of basil (Ocimum basilicum L.). Journal of Microbial & Biochemical Technology. 2015; 7(4):182-5. [DOI:10.4172/1948-5948.1000202]
10.Mehla J, Reeta KH, Gupta P, Gupta YK. Protective effect of curcumin against seizures and cognitive impairment in a pentylenetetrazole-kindled epileptic rat model. Life Sciences. 2010; 87 (19-22):596-603. [DOI:10.1016/j.lfs.2010.09.006] [PMID]
11.Hosseini M, Harandizadeh F, Niazamand S, Soukhtanloo M, Mahmoudabady M. Antioxidant effect of achillea wilhelmsii extract on pentylenetetrazole (seizure model)-induced oxidative brain damage in wistar rats. Indian Journal of Physiology and Pharmacology. 2013; 57(4):418-24. [PMID]
12.Modaresi M, Pouriyanzadeh A. [Effect of Ocimum basilicum hydro alcoholic extract against pentylenetetrazole-induced seizure in mice (Persian)]. Armaghane-danesh. 2013; 18(8):615-21. http://armaghanj.yums.ac.ir/article-1-457-en.html
13.Keihanian F, Rostampour M, Saeidynia A, Elmieh AR. [Effect of ruta graveolens hydro-alcoholic extract on pentylenetetrazole-induced seizure in male mice (Persian)]. Journal of Babol University of Medical Sciences. 2012; 14(4):30-6. [DOI:10.1055/s-0032-1321336]
14.Namvar S, Mirzae R. [Study of anticonvulsant effects of aqueous extract of Thymus Vulgaris on chemical kindling in male mice (Persian)]. Journal of Sabzevar University of Medical Sciences. 2015; 22(5):902-8. http://jsums.medsab.ac.ir/article_769.html?lang=en
15.Arzi A, Zahedi Asl S, Falahzadeh D. [Effect of hydro-alcoholic extract of Thymus Vulgaris in prevention of nicotine- induced seizure (Persian)]. Journal of Ahvaz University of Medical Sciences. 2003; (37):61-72. https://www.sid.ir/fa/journal/ViewPaper.aspx?id=492
16.Pereira A, Carvalho MC, Lima LM, Caputo LRG, Ferreira LR, Fiorini JE, et al. Toxicity of a subchronic treatment with hydroalcoholic crude extract from Solanum grandiflorum in rats. Journal of Ethnopharmacology. 2003; 89:97-9. [DOI:10.1016/S0378-8741(03)00266-6]
17.Weiss RF, Fintelman V. Herbal medicine. 2^th ed. New York: Thieme; 2000. https://www.worldcat.org/title/herbal-medicine/oclc/44040405
18.Nisar M, Khan I, Simjee SU, Gilani AH, Obaidullah, Perveen H. Anticonvulsant, analgestic and antipyretic activities of Taxus wallichiana zuc. Journal of Ethnopharmacology. 2008; 116(3):490-4. [DOI:10.1016/j.jep.2007.12.021] [PMID]
19.Haruna AK. Depressant and anticonvulsant properties of the root decoction of Afromosia taxiflora (Leguminosae). Phytotherapy Research. 2000; 14(1):57-9. [DOI:10.1002/(SICI)1099-1573(200002)14:13.0.CO;2-V]
20.Jana S, Shekhawat GS. Phytochemical analysis and antibacterial screening of in vivo and in vitro extracts of Indian medicinal herb: Anethum graveolens. Research Journal of Medicinal Plants. 2010; 4(4):206-12. [DOI:10.3923/rjmp.2010.206.212]
21.Dhir A, Kulkarni SK. Rofecoxib, a selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor potentiates the anticonvulsant activity of tiagabine against pentylenetetrazol-induced convulasions in mice. Inflammopharmacology. 2006; 14(5-6):222-5. [DOI:10.1007/s10787-006-1535-3] [PMID]
22.Xie T, Wang WP, Mao ZF, Qu ZZ, Luan SQ, Jia LJ, et al. Effects of epigallocatechin-3-gallate on pentylenetetrazole-induced kindling, cognitive impairment and oxidative stress in rats. Neuroscience Letters. 2012; 516(2):237-41. [DOI:10.1016/j.neulet.2012.04.001] [PMID]
23.Rosche J, Uhlmann C, Froscher W. cognitive deficits and psychiatric disorders in patients with new-onset epilepsy. Fortschr Neurol Psychiatr. 2010; 78(1):18-26. [DOI:10.1055/s-0028-1109887] [PMID]
24.Muscat R, Willner P. Suppression of sucrose drinking by chronic mild unpredictable stress: a methodological analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1992; 16(4):507-17. [DOI:10.1016/S0149-7634(05)80192-7]
25.Khodabakhshi T, Beheshti F, Hosseini M, Mousavi SM, Rakhshandeh H, Sadeghnia HR, et al. Effect of Ocimum basilicum hydro-alcoholic extract on oxidative damage of brain tissue following seizures induced by pentylenetetrazole in mice. Physiol Pharmacol 2017; 21(4):295-303. http://eprints.thums.ac.ir/418/
26.Gupta YK, Briyal S. Protective effect of vineatrol against kainic acid induced seizures, oxidative stress and on the expression of heat shock proteins in rats. European Neuropsychopharmacology. 2006; 16(2):85-91. [DOI:10.1016/j.euroneuro.2005.07.004] [PMID]
27.Bora KS, Arora S, Shri R. Role of Ocimum basilicum L. in prevention of ischemia and reperfusion-induced cerebral damage, and motor dysfunctions in mice brain. Journal of Ethnopharmacology. 2011; 137(3):1360-5. [DOI:10.1016/j.jep.2011.07.066] [PMID]
28.Mehri S, Meshki MA, Hosseinzadeh H. Linalool as a neuroprotective agent against acrylamide-induced neurotoxicity in wistar rats. Drug and Chemical Toxicology. 2015; 38(2):162-6. [DOI:10.3109/01480545.2014.919585] [PMID]
29.Elisabetsky E, Marschner J, Souza DO. Effects of linalool on glutamatergic system in the rat cerebral cortex. Neurochemical Research. 1995; 20(4):461-5. [DOI:10.1007/BF00973103] [PMID]
30.Brum LF, Elisabetsky E, Souza D. Effects of linalool on [(3)H] MK801 and [(3)H] muscimol binding in mouse cortical membranes. Phytotherapy Research. 2001; 15(5):422-5. [DOI:10.1002/ptr.973] [PMID]
31.Shakeri F, Eftekhar N, Roshan NM, Rezaee R, Moghimi A, Boskabady MH. Rosmarinic acid affects immunological and inflammatory mediator levels and restores lung pathological features in asthmatic rats. Allergologia et Immunopathologia. 2019; 47(1):16-23. [DOI:10.1016/j.aller.2018.04.004] [PMID]
32.Dirscherl K, Karlstetter M, Ebert S, Kraus D, Hlawatsch J, Walczak Y, et al. Luteolin triggers global changes in the microglial transcriptome leading to a unique anti-inflammatory and neuroprotective phenotype. Journal of Neuroinflammation. 2010; 7:3. [DOI:10.1186/1742-2094-7-3] [PMID] [PMCID]
33.Pages N, Maurois P, Delplanque B, Bac P, Stables JP, Tamariz J, et al. Activities of α-asarone in various animal seizure models and in biochemical assays might be essentially accounted for by antioxidant properties. Neuroscience Research. 2010; 68(4):337-44. [DOI:10.1016/j.neures.2010.08.011] [PMID]
34.Abbasi E, Nassiri-Asl M, Shafeei M, Sheikhi M. Neuroprotective effects of vitexin, a flavonoid, on pentylene¬tetrazole-induced seizure in rats. Chemical Biology & Drug Design. 2012; 80(2):274-8. [DOI:10.1111/j.1747-0285.2012.01400.x] [PMID]
35.Naseer MI, Shupeng L, Kim MO. Maternal epi¬leptic seizure induced by pentylenetetrazol: Apoptotic neurodegeneration and decreased GABAB1 receptor expression in prenatal rat brain. Molecular Brain. 2009; 2:20. [DOI:10.1186/1756-6606-2-20] [PMID] [PMCID]
36.Nassiri-Asl M, Shariati-Rad S, Zamansoltani F. Anticonvulsive effects of intracerebroventricular administration of rutin in rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2008; 32(4):989-93. [DOI:10.1016/j.pnpbp.2008.01.011] [PMID]
37.Tao YH, Jiang DY, Xu HB, Yang XL. Inhibitory effect of Erigeron breviscapus extract and its flavonoid components on GABA shunt enzymes. Phytomedicine. 2008; 15(1-2):92-7. [DOI:10.1016/j.phymed.2007.06.009] [PMID]
38.Spencer JPE. The impact of fruit flavonoids on memory and cognition. British Journal of Nutrition. 2010; 104(S3):S40-7. [DOI:10.1017/S0007114510003934] [PMID]
39.Auvin S, Shin D, Mazarati A, Nakagawa J, Miyamoto J, Sankar R. Inflammation exacerbates seizure-induced injury in the immature brain. Epilepsia. 2007; 48(S5):27-34. [DOI:10.1111/j.1528-1167.2007.01286.x] [PMID]
40.Vezzani A, Granata T. Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence. Eplilepsia. 2005; 46(11):1724-43. [DOI:10.1111/j.1528-1167.2005.00298.x] [PMID]
41.Chen BT, Li WX, He RR, Li YF, Tsoi B, Zhai YJ, et al. Anti-inflammatory effects of polyphenols-rich extract from tea (Camellia sinensis) flowers in acute and chronic mice models. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012; 2012:537923. [DOI:10.1155/2012/537923] [PMID] [PMCID]
42.Sayyah M, Moaied S, Kamalinejad M. Anticonvulsant activity of Heracleum seed. Journal of Ethnopharmacology. 2005; 98(1-2):209-11. [DOI:10.1016/j.jep.2004.12.026] [PMID]
43.De Sousa DR, De Faras Nobrega FF, De Almedia RN. Influence of chirality of (R)-(-)- and (S)-(+)-carvone in the Central Nervous System: A comparative study. Chirality. 2007; 19(4):264-8. [DOI:10.1002/chir.20379] [PMID]
44.Vogel HG, Vogel WH. Drug discovery and evaluation: Pharmacological assays. 1^th ed. Germany: Springer; 1997. [DOI:10.1007/978-3-662-03333-3]