دوره 31، شماره 4 - ( 10-1401 )
جلد 31 شماره 4 صفحات 327-312 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Research code: 1396.492
Ethics code: IR.GUMS.REC.1396.492
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Najafzadeh Mahvizani K, Daeihamed M, Alkan Saberi G, Hesari Z. Fabrication of Clotrimazole Microparticles Using Polyethylene Glycol 6000 and Beeswax. JGUMS 2023; 31 (4) :312-327
URL: http://journal.gums.ac.ir/article-1-2466-fa.html
URL: http://journal.gums.ac.ir/article-1-2466-fa.html
نجف زاده مهویزانی کبری، دایی حامد مرجان، الکن صابری گیتا، حصاری زهرا. طراحی و ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از پلیمر پلی‌اتیلن گلایکل و موم زنبور عسل. مجله علوم پزشکی گیلان. 1401; 31 (4) :312-327
1- گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران.
2- گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران. ، z.hesari@gmail.com
2- گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، رشت، ایران. ، z.hesari@gmail.com
متن کامل [PDF 5839 kb]
(243 دریافت)
| چکیده (HTML) (607 مشاهده)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
References
متن کامل: (212 مشاهده)
مقدمه
روش مناسب دارورسانی اثر درخور توجهی بر بازده اثربخشی دارو و عوارض جانبی آن دارد. علم دارورسانی نوین با اهدافی مانند کاهش عوارض جانبی مصرف، افزایش فراهمی زیستی و انتقال هدفمند داروها ازیک‌سو و گذر از سدِ برخی موانع، مانند سد خونی‌مغزی از‌سوی‌دیگر، به‌دنبال طراحی سامانه‌های دارورسانی کارآمد است [1]. در‌این‌میان، استفاده از میکروذرات به‌عنوان حامل‌های دارویی در سامانه‌های مختلف، با برخورداری از مزایایی مانند امکان تهیه آسا‌ن‌تر، رهایش کنترل‌شده دارو و فراهم آوردن دارورسانی هدفمند، عملکرد درمانی داروها را بهبود بخشیده است [2].
میکروذرات به‌عنوان ذرات جامد با اندازه‌ای در محدوده 1 تا 1000 میکرومتر تعریف شده‌اند. داروها درون میکروذرات حل‌شده، به دام افتاده و محصور یا متصل به یک ماتریکس میکرو هستند. بستگی به‌روش تهیه، میکروکپسول یا میکروسفرها را می‌توان تهیه کرد [3].
میکروذرات، یکی از سیستم‌های داروسازی هستند که برای انتقال پایدار و کنترل‌کننده دارو در زمان طولانی طراحی شده‌اند. میکروذرات هسته کوچک از مواد جامد یا مایعات دارند که توسط فیلم‌ها یا حامل‌های پلیمری طبیعی یا مصنوعی با ضخامت و درجه نفوذپزیری مختلف احاطه شده‌اند. این فیلم یا حامل به‌عنوان یک تنظیم‌کننده سرعت آزادسازی دارو عمل می‌کند. همچنین روکش میکروذرات می‌تواند به‌عنوان عاملی برای پوشاندن طعم و بوی نامطلوب و افزایش پایداری و حتی محلولیت ماده مؤثره دارویی در‌نظر گرفته شود [4, 5].
خشک کردن با اسپری، خشک کردن محتوا از حالت مایع به ذرات خشک است که به‌وسیله اسپری مایع به درون یک محفظه خشک‌کننده گرم با فراهم کردن حجم کافی از هوای گرم باعث تبخیر قطرات مایع و خشک کردن ذرات پراکنده‌شده در این محیط می‌شود. محتوا می‌تواند محلول سوسپانسیون، امولسیون، ژل یا خمیر باشد، به شرط اینکه قابل پمپ و اسپری کردن باشد [6].
با وجود دمای بسیار بالای محفظه خشک‌کننده، ذرات اسپری‌شده به‌واسطه از دست دادن رطوبت در دمای بسیار پایین‌تر و برای زمان بسیار کوتاهی باقی می‌مانند. از‌این‌رو، این روش خشک کردن اساساً به‌عنوان «خشک کردن دمای پایین» نیز شناخته می‌شود [7, 8].
محصول به‌دست‌آمده از تکنیک فوق حاوی ذرات ریزتر و توزیع اندازه ذره‌ای بهتر، ظاهر، بافت، مشخصه ریزش، تراکم‌پذیری، دانسیته توده‌ای، قابلیت پراکندگی و محلولیت بسیار مطلوبی است. امروزه این فناوری کاربردهای وسیعی در عرصه دارویی و غیر‌دارویی پیدا کرده است [9, 10].
کلوتریمازول یک داروی ضد‌قارچ وسیع‌الطیف است که به‌طور عمده برای درمان کاندیدا البیکنس و سایر عفونت‌های قارچی استفاده می‌شود. کلوتریمازول، ضد‌قارچ مصنوعی ازولی، به‌طور گسترده‌ای به‌عنوان درمان موضعی برای عفونت پا (پای ورزشکاران) و همچنین به‌عنوان درمان کاندیدیاز وولوواژینال و اوروفارنکس استفاده می‌شود [11]. این دارو اثر ضد‌قارچی خود را با جلوگیری از بیوسنتز ارگوسترول انجام می‌دهد و در‌نتیجه، مانع رشد قارچ می‌شود [12].
کلوتریمازول دارویی بسیار چربی‌دوست با ضریب توزیع بالاتر از 5 و محلولیت در آب بسیار پایین (0/49 میلی‌گرم بر لیتر) است که این امر می‌تواند موجب کاهش فراهمی زیستی دارو شود [13]. از‌این‌رو، استفاده از تکنیک‌هایی مانند تهیه میکروذره از دارو، برحسب نوع روکش استفاده‌شده می‌تواند به افزایش محلولیت یا افزایش سرعت رهش دارو از شکل دارویی نهایی کمک کند. در این مطالعه سعی شده است تا با استفاده از 2 نوع روکش هیدروفیل (پلی‌اتیلن گلایکول) و لیپوفیل (موم زنبور عسل) و با استفاده از تکنیک خشک کردن با اسپری، میکروذرات کلوتریمازول ساخته شود و تأثیر نوع روکش بر رفتارهای فیزیکوشیمیایی، مانند اندازه ذره و افزایش احتمالی سرعت انحلال و رهایش دارو از ذرات بررسی شود.
روش‌ها
ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از موم زنبور عسل
برای تهیه میکروذرات کلوتریمازول متشکل از موم زنبور عسل از روش اصلاح‌شده برگرفته‌شده از روش پیشنهادی فؤاد و همکاران استفاده شد [14]. به این شرح که در این روش از ابزار اسپری برای اسپری کردن محلول دارویی در محفظه دارای جریان هوای گرم با دمای 70 درجه سانتی‌گراد استفاده شد. ذرات خشک‌شده حاوی حامل و دارو از دیواره‌های محفظه جدا شده و مورد بررسی‌های بعدی قرار گرفتند. به این منظور، با استفاده از موم زنبور عسل میکروذرات کلوتریمازول نسبت‌های (F1) 1:1، (F2) 1:2 و (F3) 1:5 از دارو و موم تهیه شد (جدول شماره 1).
.jpg)
در ابتدا نسبت 1:1 با 5 گرم کلوتریمازول و 5 گرم موم زنبور عسل توزین شده و داخل بشر شیشه‌ای قرار داده شدند. سپس در داخل بن‌ماری ذوب‌شده و درجه حرارت دستگاه روی 80 درجه سانتی‌گراد تنظیم شد. متعاقب ذوب مواد 10 میلی‌لیتر اتانول به‌عنوان حلال به مواد مذاب افزوده شد. سپس مجموعه مواد داخل دستگاه اسپری انتقال داده‌شده و در یک محفظه پلاستیکی که از پایین هوای گرم در حال دمیده شدن بود، اسپری شد. پس از 30 دقیقه جریان هوا قطع شد و پس از گذشت 48 ساعت ذرات از روی صفحه محفظه جمع‌آوری‌شده و برای ارزیابی‌های بعدی در ظروف پلاستیکی در‌بسته نگهداری شدند.
ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000
برای ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000 از روش تغییر‌یافته، برگرفته‌شده از روش اصلاح‌شده پیشنهادی فؤاد و همکاران در سال 2011 استفاده شد. به این منظور، با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول 6000 میکروذرات کلوتریمازول با نسبت‌های (F4)1:1، (F5) 1:2 و (F6) 1:5 از دارو و پلی‌اتیلن گلیکول تهیه شد (جدول شماره 1).
در ابتدا نسبت 1:1 با 2 گرم کلوتریمازول و 2 گرم پلی‌اتیلن گلیکول 6000 توزین‌شده و داخل بِشِر شیشه‌ای قرار داده شدند. سپس در داخل بن‌ماری ذوب‌شده و 10 میلی‌لیتر استون به‌عنوان حلال افزوده شد. مجموعه مواد داخل دستگاه اسپری انتقال داده‌شده و در یک محفظه پلاستیکی که از پایین هوای گرم در حال دمیده شدن بود، اسپری شد. پس از 30 دقیقه جریان هوا قطع شد و ذرات پس از گذشت 72 ساعت از روی صفحه پلاستیکی جمع‌آوری و برای ارزیابی‌های بعدی در ظروف پلاستیکی در بسته نگهداری شدند.
ارزیابی فیزیکوشیمیایی میکروذرات کلوتریمازول
تعیین اندازه میکروذرات
برای بررسی اجمالی اندازه و مورفولوژی میکروذرات کلوتریمازول در فرمولاسیون‌های مختلف از میکروسکوپ نوری استفاده شد. به‌طوری‌که حداقل 250 ذره روی لام قرار داده شد و با لنز چشمی مدرج، اندازه ذرات مشخص شد.
بررسی مورفولوژی سطحی میکروذرات با میکروسکوپ الکترونی با روش روبشی
در این روش، ابتدا میکروذرات بر روی یک سطح فلزی تثبیت‌شده و در حضور گاز آرگون با طلا پوشیده شدند. نمونه‌ها در محفظه میکروسکوپ الکترونی قرار گرفته و در شرایط خلأ تصاویر گرفته شد.
تجزیه‌و‌تحلیل اندازه ذرات با استفاده از آنالیزور ذرات زتاسایزر
برای اندازه‌گیری دقیق و کمّی قطر نانوذرات از دستگاه زتاسایزر استفاده شد. اندازه‌گیری نانوذرات در یک زاویه 90 درجه و تابش نور لیزر با طول موج 675 نانومتر در دمای 25 درجه سانتی‌گراد انجام شد. همچنین نمونه‌ها در 5 مرتبه و هر مرتبه 30 ثانیه اندازه‌گیری شد.
بررسی عدم برهمکنش کلوتریمازول با اجزای به‌کار‌رفته در میکروذرات
برای بررسی تعامل و عدم برهمکنش میان اجزای به‌کار‌رفته در میکروذرات ساخته‌شده با داروی کلوتریمازول از تکنیک طیف‌سنجی مادون قرمز استفاده شد. در این روش از پودر خالص کلوتریمازول، میکروذرات ساخته‌شده با بیزوکس و میکروذرات ساخته‌شده با پلی‌اتیلن گلایکل استفاده شد و طیف مادون قرمز هر 3 نمونه به‌صورت جداگانه به دست آمد.
بررسی الگوی رهش دارو از میکروذرات ساخته‌شده
جهت انجام آزمون رهایش دارو ابتدا 1 گرم از فرمولاسیون‌های تهیه‌شده (میکرو ذرات کلوتریمازول، موم زنبور عسل وکلوتریمازول و نیز پلی‌اتیلن گلایکل) در 1 سی‌سی بافر پخش و در کیسه دیالیز پرورده‌شده ریخته شد و داخل بِشِر حاوی 200 میلی‌لیتر بافر فسفات (pH=7/4) حاوی 1 درصد تویین80 قرار گرفت. آزمایش رهایش دارو در دمای 2±37 درجه سانتی‌گراد با دور rpm 260 تنظیم شد. سپس در فواصل زمانی 30، 60، 180 و 360 دقیقه از ظرف انحلال نمونه با حجم 5 میلی‌لیتر خارج شده و با بافر تازه جایگزین شد. نمونه‌های برداشته‌شده برای تجزیه‌و‌تحلیل به‌روش طیف‌سنجی در طول موج بیشینه کلوتریمازول (260 نانومتر) در 3 مرحله ارزیابی شدند.
یافته‌ها
ارزیابی ذرات توسط میکروسکوپ نوری
تصاویر میکروسکوپ نوری با بزرگ‌نمایی 1000 برابر نشان دادند که ذرات عمدتاً کروی شکل با سطوح نامنظم هستند که فرمولاسیون‌های F1 تا F3، یعنی میکروذرات پوشش داده‌شده با نسبت‌های مختلف از موم زنبور عسل، قطر حدود 20 میکرومتر داشتند. از طرفی، فرمولاسیون‌های F4 تا F6، یعنی میکروذرات پوشش داده‌شده با نسبت‌های مختلف از پلی‌اتیلن گلایکل قطر حدود 100 میکرومتری داشتند (تصویر شماره 1).
روش مناسب دارورسانی اثر درخور توجهی بر بازده اثربخشی دارو و عوارض جانبی آن دارد. علم دارورسانی نوین با اهدافی مانند کاهش عوارض جانبی مصرف، افزایش فراهمی زیستی و انتقال هدفمند داروها ازیک‌سو و گذر از سدِ برخی موانع، مانند سد خونی‌مغزی از‌سوی‌دیگر، به‌دنبال طراحی سامانه‌های دارورسانی کارآمد است [1]. در‌این‌میان، استفاده از میکروذرات به‌عنوان حامل‌های دارویی در سامانه‌های مختلف، با برخورداری از مزایایی مانند امکان تهیه آسا‌ن‌تر، رهایش کنترل‌شده دارو و فراهم آوردن دارورسانی هدفمند، عملکرد درمانی داروها را بهبود بخشیده است [2].
میکروذرات به‌عنوان ذرات جامد با اندازه‌ای در محدوده 1 تا 1000 میکرومتر تعریف شده‌اند. داروها درون میکروذرات حل‌شده، به دام افتاده و محصور یا متصل به یک ماتریکس میکرو هستند. بستگی به‌روش تهیه، میکروکپسول یا میکروسفرها را می‌توان تهیه کرد [3].
میکروذرات، یکی از سیستم‌های داروسازی هستند که برای انتقال پایدار و کنترل‌کننده دارو در زمان طولانی طراحی شده‌اند. میکروذرات هسته کوچک از مواد جامد یا مایعات دارند که توسط فیلم‌ها یا حامل‌های پلیمری طبیعی یا مصنوعی با ضخامت و درجه نفوذپزیری مختلف احاطه شده‌اند. این فیلم یا حامل به‌عنوان یک تنظیم‌کننده سرعت آزادسازی دارو عمل می‌کند. همچنین روکش میکروذرات می‌تواند به‌عنوان عاملی برای پوشاندن طعم و بوی نامطلوب و افزایش پایداری و حتی محلولیت ماده مؤثره دارویی در‌نظر گرفته شود [4, 5].
خشک کردن با اسپری، خشک کردن محتوا از حالت مایع به ذرات خشک است که به‌وسیله اسپری مایع به درون یک محفظه خشک‌کننده گرم با فراهم کردن حجم کافی از هوای گرم باعث تبخیر قطرات مایع و خشک کردن ذرات پراکنده‌شده در این محیط می‌شود. محتوا می‌تواند محلول سوسپانسیون، امولسیون، ژل یا خمیر باشد، به شرط اینکه قابل پمپ و اسپری کردن باشد [6].
با وجود دمای بسیار بالای محفظه خشک‌کننده، ذرات اسپری‌شده به‌واسطه از دست دادن رطوبت در دمای بسیار پایین‌تر و برای زمان بسیار کوتاهی باقی می‌مانند. از‌این‌رو، این روش خشک کردن اساساً به‌عنوان «خشک کردن دمای پایین» نیز شناخته می‌شود [7, 8].
محصول به‌دست‌آمده از تکنیک فوق حاوی ذرات ریزتر و توزیع اندازه ذره‌ای بهتر، ظاهر، بافت، مشخصه ریزش، تراکم‌پذیری، دانسیته توده‌ای، قابلیت پراکندگی و محلولیت بسیار مطلوبی است. امروزه این فناوری کاربردهای وسیعی در عرصه دارویی و غیر‌دارویی پیدا کرده است [9, 10].
کلوتریمازول یک داروی ضد‌قارچ وسیع‌الطیف است که به‌طور عمده برای درمان کاندیدا البیکنس و سایر عفونت‌های قارچی استفاده می‌شود. کلوتریمازول، ضد‌قارچ مصنوعی ازولی، به‌طور گسترده‌ای به‌عنوان درمان موضعی برای عفونت پا (پای ورزشکاران) و همچنین به‌عنوان درمان کاندیدیاز وولوواژینال و اوروفارنکس استفاده می‌شود [11]. این دارو اثر ضد‌قارچی خود را با جلوگیری از بیوسنتز ارگوسترول انجام می‌دهد و در‌نتیجه، مانع رشد قارچ می‌شود [12].
کلوتریمازول دارویی بسیار چربی‌دوست با ضریب توزیع بالاتر از 5 و محلولیت در آب بسیار پایین (0/49 میلی‌گرم بر لیتر) است که این امر می‌تواند موجب کاهش فراهمی زیستی دارو شود [13]. از‌این‌رو، استفاده از تکنیک‌هایی مانند تهیه میکروذره از دارو، برحسب نوع روکش استفاده‌شده می‌تواند به افزایش محلولیت یا افزایش سرعت رهش دارو از شکل دارویی نهایی کمک کند. در این مطالعه سعی شده است تا با استفاده از 2 نوع روکش هیدروفیل (پلی‌اتیلن گلایکول) و لیپوفیل (موم زنبور عسل) و با استفاده از تکنیک خشک کردن با اسپری، میکروذرات کلوتریمازول ساخته شود و تأثیر نوع روکش بر رفتارهای فیزیکوشیمیایی، مانند اندازه ذره و افزایش احتمالی سرعت انحلال و رهایش دارو از ذرات بررسی شود.
روش‌ها
ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از موم زنبور عسل
برای تهیه میکروذرات کلوتریمازول متشکل از موم زنبور عسل از روش اصلاح‌شده برگرفته‌شده از روش پیشنهادی فؤاد و همکاران استفاده شد [14]. به این شرح که در این روش از ابزار اسپری برای اسپری کردن محلول دارویی در محفظه دارای جریان هوای گرم با دمای 70 درجه سانتی‌گراد استفاده شد. ذرات خشک‌شده حاوی حامل و دارو از دیواره‌های محفظه جدا شده و مورد بررسی‌های بعدی قرار گرفتند. به این منظور، با استفاده از موم زنبور عسل میکروذرات کلوتریمازول نسبت‌های (F1) 1:1، (F2) 1:2 و (F3) 1:5 از دارو و موم تهیه شد (جدول شماره 1).
در ابتدا نسبت 1:1 با 5 گرم کلوتریمازول و 5 گرم موم زنبور عسل توزین شده و داخل بشر شیشه‌ای قرار داده شدند. سپس در داخل بن‌ماری ذوب‌شده و درجه حرارت دستگاه روی 80 درجه سانتی‌گراد تنظیم شد. متعاقب ذوب مواد 10 میلی‌لیتر اتانول به‌عنوان حلال به مواد مذاب افزوده شد. سپس مجموعه مواد داخل دستگاه اسپری انتقال داده‌شده و در یک محفظه پلاستیکی که از پایین هوای گرم در حال دمیده شدن بود، اسپری شد. پس از 30 دقیقه جریان هوا قطع شد و پس از گذشت 48 ساعت ذرات از روی صفحه محفظه جمع‌آوری‌شده و برای ارزیابی‌های بعدی در ظروف پلاستیکی در‌بسته نگهداری شدند.
ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000
برای ساخت میکروذرات کلوتریمازول با استفاده از پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000 از روش تغییر‌یافته، برگرفته‌شده از روش اصلاح‌شده پیشنهادی فؤاد و همکاران در سال 2011 استفاده شد. به این منظور، با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول 6000 میکروذرات کلوتریمازول با نسبت‌های (F4)1:1، (F5) 1:2 و (F6) 1:5 از دارو و پلی‌اتیلن گلیکول تهیه شد (جدول شماره 1).
در ابتدا نسبت 1:1 با 2 گرم کلوتریمازول و 2 گرم پلی‌اتیلن گلیکول 6000 توزین‌شده و داخل بِشِر شیشه‌ای قرار داده شدند. سپس در داخل بن‌ماری ذوب‌شده و 10 میلی‌لیتر استون به‌عنوان حلال افزوده شد. مجموعه مواد داخل دستگاه اسپری انتقال داده‌شده و در یک محفظه پلاستیکی که از پایین هوای گرم در حال دمیده شدن بود، اسپری شد. پس از 30 دقیقه جریان هوا قطع شد و ذرات پس از گذشت 72 ساعت از روی صفحه پلاستیکی جمع‌آوری و برای ارزیابی‌های بعدی در ظروف پلاستیکی در بسته نگهداری شدند.
ارزیابی فیزیکوشیمیایی میکروذرات کلوتریمازول
تعیین اندازه میکروذرات
برای بررسی اجمالی اندازه و مورفولوژی میکروذرات کلوتریمازول در فرمولاسیون‌های مختلف از میکروسکوپ نوری استفاده شد. به‌طوری‌که حداقل 250 ذره روی لام قرار داده شد و با لنز چشمی مدرج، اندازه ذرات مشخص شد.
بررسی مورفولوژی سطحی میکروذرات با میکروسکوپ الکترونی با روش روبشی
در این روش، ابتدا میکروذرات بر روی یک سطح فلزی تثبیت‌شده و در حضور گاز آرگون با طلا پوشیده شدند. نمونه‌ها در محفظه میکروسکوپ الکترونی قرار گرفته و در شرایط خلأ تصاویر گرفته شد.
تجزیه‌و‌تحلیل اندازه ذرات با استفاده از آنالیزور ذرات زتاسایزر
برای اندازه‌گیری دقیق و کمّی قطر نانوذرات از دستگاه زتاسایزر استفاده شد. اندازه‌گیری نانوذرات در یک زاویه 90 درجه و تابش نور لیزر با طول موج 675 نانومتر در دمای 25 درجه سانتی‌گراد انجام شد. همچنین نمونه‌ها در 5 مرتبه و هر مرتبه 30 ثانیه اندازه‌گیری شد.
بررسی عدم برهمکنش کلوتریمازول با اجزای به‌کار‌رفته در میکروذرات
برای بررسی تعامل و عدم برهمکنش میان اجزای به‌کار‌رفته در میکروذرات ساخته‌شده با داروی کلوتریمازول از تکنیک طیف‌سنجی مادون قرمز استفاده شد. در این روش از پودر خالص کلوتریمازول، میکروذرات ساخته‌شده با بیزوکس و میکروذرات ساخته‌شده با پلی‌اتیلن گلایکل استفاده شد و طیف مادون قرمز هر 3 نمونه به‌صورت جداگانه به دست آمد.
بررسی الگوی رهش دارو از میکروذرات ساخته‌شده
جهت انجام آزمون رهایش دارو ابتدا 1 گرم از فرمولاسیون‌های تهیه‌شده (میکرو ذرات کلوتریمازول، موم زنبور عسل وکلوتریمازول و نیز پلی‌اتیلن گلایکل) در 1 سی‌سی بافر پخش و در کیسه دیالیز پرورده‌شده ریخته شد و داخل بِشِر حاوی 200 میلی‌لیتر بافر فسفات (pH=7/4) حاوی 1 درصد تویین80 قرار گرفت. آزمایش رهایش دارو در دمای 2±37 درجه سانتی‌گراد با دور rpm 260 تنظیم شد. سپس در فواصل زمانی 30، 60، 180 و 360 دقیقه از ظرف انحلال نمونه با حجم 5 میلی‌لیتر خارج شده و با بافر تازه جایگزین شد. نمونه‌های برداشته‌شده برای تجزیه‌و‌تحلیل به‌روش طیف‌سنجی در طول موج بیشینه کلوتریمازول (260 نانومتر) در 3 مرحله ارزیابی شدند.
یافته‌ها
ارزیابی ذرات توسط میکروسکوپ نوری
تصاویر میکروسکوپ نوری با بزرگ‌نمایی 1000 برابر نشان دادند که ذرات عمدتاً کروی شکل با سطوح نامنظم هستند که فرمولاسیون‌های F1 تا F3، یعنی میکروذرات پوشش داده‌شده با نسبت‌های مختلف از موم زنبور عسل، قطر حدود 20 میکرومتر داشتند. از طرفی، فرمولاسیون‌های F4 تا F6، یعنی میکروذرات پوشش داده‌شده با نسبت‌های مختلف از پلی‌اتیلن گلایکل قطر حدود 100 میکرومتری داشتند (تصویر شماره 1).
بررسی مورفولوژی سطحی میکروذرات با میکروسکوپ الکترونی با روش روبشی
به‌منظور بررسی دقیق‌تر مورفولوژی میکروذرات کلوتریمازول از هریک از فرمولاسیون‌های میکروذرات پوشش داده‌شده با موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلایکل، 1 نمونه با روش روبشی ارزیابی شد. تصاویر حاصله نشان داد میکروذرات حاصل از هر 2 روش سطوح نامنظم و مورفولوژی غیر یکنواخت دارند. بدین صورت که میکروذرات ساخته‌شده با استفاده از موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلیکول 6000 با ارزیابی‌های ظاهری اولیه به‌ترتیب ساختار شبه کریستالی و کریستالی داشتند (تصویر شماره 2).
به‌منظور بررسی دقیق‌تر مورفولوژی میکروذرات کلوتریمازول از هریک از فرمولاسیون‌های میکروذرات پوشش داده‌شده با موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلایکل، 1 نمونه با روش روبشی ارزیابی شد. تصاویر حاصله نشان داد میکروذرات حاصل از هر 2 روش سطوح نامنظم و مورفولوژی غیر یکنواخت دارند. بدین صورت که میکروذرات ساخته‌شده با استفاده از موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلیکول 6000 با ارزیابی‌های ظاهری اولیه به‌ترتیب ساختار شبه کریستالی و کریستالی داشتند (تصویر شماره 2).
تجزیه‌و‌تحلیل اندازه و بار الکتریکی ذرات با استفاده از زتاسایزر
نمودار اندازه میکروذرات حاصل از هر 6 فرمولاسیون F1 تا F6 با استفاده از دستگاه زتاسایزر ابعاد به‌دست‌آمده از میکروسکوپ نوری را در‌خصوص ذرات پوشش داده‌شده با موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلایکل تأیید کرد. همچنین اختلاف اندازه ذرات حاصل از موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلایکل با نسبت‌های مشابه، در نتایج این ارزیابی نیز قابل‌مشاهده است، به‌نحوی‌که طیف اندازه ذرات حاصل از موم زنبور عسل در بازه 10 تا 100 میکرومتر بوده، اما طیف اندازه ذرات حاصل از پلی‌اتیلن گلایکل در بازه 100 تا 1000 میکرومتر نشان داده شده است (تصویر شماره 3).
نمودار اندازه میکروذرات حاصل از هر 6 فرمولاسیون F1 تا F6 با استفاده از دستگاه زتاسایزر ابعاد به‌دست‌آمده از میکروسکوپ نوری را در‌خصوص ذرات پوشش داده‌شده با موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلایکل تأیید کرد. همچنین اختلاف اندازه ذرات حاصل از موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلایکل با نسبت‌های مشابه، در نتایج این ارزیابی نیز قابل‌مشاهده است، به‌نحوی‌که طیف اندازه ذرات حاصل از موم زنبور عسل در بازه 10 تا 100 میکرومتر بوده، اما طیف اندازه ذرات حاصل از پلی‌اتیلن گلایکل در بازه 100 تا 1000 میکرومتر نشان داده شده است (تصویر شماره 3).
نتایج طیف‌سنجی فرو سرخ
تحلیل طیف‌سنجی فروسرخ، به‌منظور شناسایی میکروذرات کلوتریمازول و شناسایی برهم‌کنش‌های احتمالی ایجاد‌شده بین میکروذرات کلوتریمازول با موم زنبورعسل و پلیمر پلی‌اتیلن گلایکل 6000 ارزیابی شد. در تصویر شماره 4 نتایج بررسی‌های طیف‌سنجی فروسرخ نشان داده شده است.
تحلیل طیف‌سنجی فروسرخ، به‌منظور شناسایی میکروذرات کلوتریمازول و شناسایی برهم‌کنش‌های احتمالی ایجاد‌شده بین میکروذرات کلوتریمازول با موم زنبورعسل و پلیمر پلی‌اتیلن گلایکل 6000 ارزیابی شد. در تصویر شماره 4 نتایج بررسی‌های طیف‌سنجی فروسرخ نشان داده شده است.
مشاهده می‌شود که اختصاصات پیک‌های جذبی فروسرخ کلوتریمازول خالص مربوط به شاخه آروماتیکی C-H (3176cm-1)، شاخه آروماتیکی (C=C (1589cm-1، شاخه (C=N (1570cm-1 و بندینگ آروماتیکی (C-H (761cm-1 در تکنیک طیف‌سنجی مادون قرمز به‌دست‌آمده از میکروذره با پلی‌اتیلن گلایکل تکرار شده است، اما این پیک‌ها در میکروذرات ساخته‌شده با موم زنبور عسل مشاهده نمی‌شوند.
الگوی رهش دارو از میکروذرات
پس از رسم منحنی کالیبراسیون برای کلوتریمازول در محیط بافر فسفات pH=7/4، الگوی آزادسازی دارو از هر 6 فرمول ساخته‌شده در فواصل زمانی 30، 60، 180 و 360 دقیقه در طول موج 260 نانومتر ارزیابی شدند. نتایج نشان داد درصد رهایش تجمعی کلوتریمازول در فرمول‌های F1 تا F3 به‌ترتیب از 41 تا 80 درصد افزایش یافته و این الگو به‌صورت مشابه در فرمولاسیون‌های F4 تا F6 با 46 تا 79 درصد تکرار شده است (تصویر شماره 5) (جدول شماره 1).
الگوی رهش دارو از میکروذرات
پس از رسم منحنی کالیبراسیون برای کلوتریمازول در محیط بافر فسفات pH=7/4، الگوی آزادسازی دارو از هر 6 فرمول ساخته‌شده در فواصل زمانی 30، 60، 180 و 360 دقیقه در طول موج 260 نانومتر ارزیابی شدند. نتایج نشان داد درصد رهایش تجمعی کلوتریمازول در فرمول‌های F1 تا F3 به‌ترتیب از 41 تا 80 درصد افزایش یافته و این الگو به‌صورت مشابه در فرمولاسیون‌های F4 تا F6 با 46 تا 79 درصد تکرار شده است (تصویر شماره 5) (جدول شماره 1).
بحث و نتیجه‌گیری
در این بررسی، داروی کلوتریمازول با استفاده از روش خشک کردن با اسپری به میکروذرات تبدیل شد و روی 2 حامل موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلیکول 6000 در نسبت‌های متفاوت قرار گرفت. نتایج مربوط به بررسی مورفولوژی میکروذرات با میکروسکوپ الکترونی روبشی نشان داد میکروذرات کلوتریمازول ساخته‌شده با استفاده از موم زنبور عسل، سطحی با قطعات نامنظم هندسی و شبه کریستالی داشتند.
همچنین ذرات کلوتریمازول نه به‌صورت کروی، بلکه به‌صورت کریستالی و قطعات نامنظم هندسی در میکروذرات ساخته‌شده با حامل‌های پلی‌اتیلن گلیکول 6000 قرار گرفته بودند. نحوه قرارگیری ذرات در روی حامل‌ها از هیچ الگوی خاصی پیروی نکرده و پراکندگی تصادفی را نشان می‌داد. این نتایج با نتایج مطالعه بیلنسوی و همکاران که در سال 2006 به‌منظور فرموله کردن ژل کلوتریمازول با استفاده از پلیمر حساس به حرارت پلورونیک F127 و پلیمرهای کربوپول و هیدروکسی پروپیل متیل سلولز تهیه شد، مطابقت داشت [15].
در مقابل، پراچی و همکاران در مطالعه دیگری که در سال 2013 به‌منظور استفاده موضعی از میکروذرات کلوتریمازول انجام دادند، نشان داده شد میکروذرات کلوتریمازول (تهیه‌شده با استئاریک اسید به‌عنوان لیپید جامد و اولئیک اسید به‌عنوان لیپید مایع) شکل کروی دارد و پراکندگی همگنی را نشان می‌دادند [16].
در سال 2012 در مطالعه مشابه دیگری نیز که با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول 6000، مانیتول، کاربوپل 934، استئاریک اسید و موم زنبور عسل نانوذرات جامد لیپیدی حاوی کلوتریمازول تهیه شد، نشان داده شد نانوذرات لیپیدی جامد کلوتریمازول سطح صاف و شکل کروی داشته و در دسته‌جات متفاوتی قرار گرفته‌اند [17]. باتوجه‌به اینکه در مطالعه ما ذرات تولید‌شده در محدوده میکرومتر بود، این تفاوت دامنه اندازه ذره‌ای می‌تواند عامل احتمالی جهت ایجاد تفاوت مورفولوژی در سطح شود.
نتایج مربوط به تجزیه‌و‌تحلیل ذرات با استفاده از زتاسایزر نشان داد میکروذرات تهیه‌شده با موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلیکول 6000 در تمام نسبت‌ها در محدوده دامنه زیر 1000 میکرومتری قرار داشتند. توزیع میکروذرات تهیه‌شده با موم زنبور عسل با نسبت‌های 3 گانه بیانگر توزیع در محدوده 10 تا 100 میکرومتری بودند. بررسی نسبت‌های 3 گانه میکروذرات تهیه‌شده با پلی‌اتیلن گلیکول 6000 نشان داد در مقایسه با موم زنبور عسل تمرکز توزیع ذرات در محدوه 100 تا 1000 میکرومتر بوده و این توزیع تفاوت معناداری را در مقایسه با موم زنبور عسل نشان می‌داد.
در سال 2012 در مطالعه مشابه دیگری نیز که با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول 6000، مانیتول، کاربوپل 934، استئاریک اسید و موم زنبور عسل نانوذرات جامد لیپیدی حاوی کلوتریمازول تهیه شد، نشان داده شد توزیع ذرات در محدوه 100 تا 1000 نانومتر بوده که با نتایج حاصل از توزیع میکروذرات تهیه‌شده با پلی‌اتیلن گلیکول 6000 در مطالعه حاضر مطابقت دارد [17]. همچنین در مطالعه دیگری که به‌منظور استفاده موضعی از میکروذرات کلوتریمازول انجام شد، نشان داده شد توزیع ذرات کلوتریمازول (تهیه‌شده با استئاریک اسید به‌عنوان لیپید جامد و اولئیک اسید به‌عنوان لیپید مایع) در محدوده 100 تا 200 نانومتر قرار داشتند [16].
نتایج بررسی الگوی رهش دارو نشان می‌دهد بیشترین درصد آزادسازی در طول زمان در فرمول‌های F3 و F6 (به‌ترتیب 80/52، 79/29 درصد) دیده شد که اختلاف آماری معناداری بین درصد رهش دارو در 6 ساعت بین این 2 فرمول وجود نداشت (0/05 همین امر توجیه‌کننده علت افزایش درصد رهش دارو در فرمول‌هایی است که حاوی نسبت کمتری از دارو هستند. به این ترتیب که در طول زمان مقدار مشخصی از دارو در محیط مایی حل می‌شود که در فرمول‌های F1 و F4 چون مقدار دارو در فرمولاسیون بیشتر از فرمول‌های F3 و F6 است، در‌نتیجه نسبت کمتری از آن حل می‌شود. نتایج فوق به‌صورت مشابه در سایر مطالعات داروی کلوترمازول مشاهده شده‌اند [18]. هرچند برخی مطالعات افزایش محلولیت کلوتریمازول را با استفاده از تکنیک پراکندگی جامد با ترکیباتی مانند قندها (مانیتول) یا پلیمرهای محلول در آب (پلورونیک) تأیید کرده‌اند [19, 20].
بررسی یافته‌های این مطالعه نشان داد هر 2 روکش لیپوفیل و هیدروفیل ازنظر آزادسازی دارو الگوی مشابهی نشان می‌دهند، اما ازنظر واکنش پلیمر با دارو نشان داده شد که موم زنبور عسل (با اینکه میکروذرات موم زنبورعسل طیف اندازه ذره‌های ریزتری در مقایسه با پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000 داشتند) دارای برهمکنش با دارو هستند که از این نظر، پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000، مزیت بیشتری دارد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه با کد اخلاق به‌شماره IR.GUMS.REC.1396.492 در دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان تصویب شد.
حامی مالی
این پژوهش با حمایت مالی کبری نجف‌زاده مهویزانی انجام شد.
مشارکت نویسندگان
مفهوم‌سازی، طراحی مطالعه، تهیه پیش‌نویس دست‌نوشته و نظارت بر مطالعه: زهرا حصاری؛ کسب، تحلیل و تفسیر داده‌ها: کبری نجف‌زاده مهویزانی و گیتا الکن صابری؛ جذب منابع مالی: کبری نجف‌زاده مهویزانی و زهرا حصاری؛ حمایت اداری، فنی یا موادی: زهرا حصاری و مرجان دایی حامد.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
تشکر و قدردانی
نویسندگان از حمایت‌های دانشکده داروسازی دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان و مجله دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان قدردانی می‌کنند.
در این بررسی، داروی کلوتریمازول با استفاده از روش خشک کردن با اسپری به میکروذرات تبدیل شد و روی 2 حامل موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلیکول 6000 در نسبت‌های متفاوت قرار گرفت. نتایج مربوط به بررسی مورفولوژی میکروذرات با میکروسکوپ الکترونی روبشی نشان داد میکروذرات کلوتریمازول ساخته‌شده با استفاده از موم زنبور عسل، سطحی با قطعات نامنظم هندسی و شبه کریستالی داشتند.
همچنین ذرات کلوتریمازول نه به‌صورت کروی، بلکه به‌صورت کریستالی و قطعات نامنظم هندسی در میکروذرات ساخته‌شده با حامل‌های پلی‌اتیلن گلیکول 6000 قرار گرفته بودند. نحوه قرارگیری ذرات در روی حامل‌ها از هیچ الگوی خاصی پیروی نکرده و پراکندگی تصادفی را نشان می‌داد. این نتایج با نتایج مطالعه بیلنسوی و همکاران که در سال 2006 به‌منظور فرموله کردن ژل کلوتریمازول با استفاده از پلیمر حساس به حرارت پلورونیک F127 و پلیمرهای کربوپول و هیدروکسی پروپیل متیل سلولز تهیه شد، مطابقت داشت [15].
در مقابل، پراچی و همکاران در مطالعه دیگری که در سال 2013 به‌منظور استفاده موضعی از میکروذرات کلوتریمازول انجام دادند، نشان داده شد میکروذرات کلوتریمازول (تهیه‌شده با استئاریک اسید به‌عنوان لیپید جامد و اولئیک اسید به‌عنوان لیپید مایع) شکل کروی دارد و پراکندگی همگنی را نشان می‌دادند [16].
در سال 2012 در مطالعه مشابه دیگری نیز که با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول 6000، مانیتول، کاربوپل 934، استئاریک اسید و موم زنبور عسل نانوذرات جامد لیپیدی حاوی کلوتریمازول تهیه شد، نشان داده شد نانوذرات لیپیدی جامد کلوتریمازول سطح صاف و شکل کروی داشته و در دسته‌جات متفاوتی قرار گرفته‌اند [17]. باتوجه‌به اینکه در مطالعه ما ذرات تولید‌شده در محدوده میکرومتر بود، این تفاوت دامنه اندازه ذره‌ای می‌تواند عامل احتمالی جهت ایجاد تفاوت مورفولوژی در سطح شود.
نتایج مربوط به تجزیه‌و‌تحلیل ذرات با استفاده از زتاسایزر نشان داد میکروذرات تهیه‌شده با موم زنبور عسل و پلی‌اتیلن گلیکول 6000 در تمام نسبت‌ها در محدوده دامنه زیر 1000 میکرومتری قرار داشتند. توزیع میکروذرات تهیه‌شده با موم زنبور عسل با نسبت‌های 3 گانه بیانگر توزیع در محدوده 10 تا 100 میکرومتری بودند. بررسی نسبت‌های 3 گانه میکروذرات تهیه‌شده با پلی‌اتیلن گلیکول 6000 نشان داد در مقایسه با موم زنبور عسل تمرکز توزیع ذرات در محدوه 100 تا 1000 میکرومتر بوده و این توزیع تفاوت معناداری را در مقایسه با موم زنبور عسل نشان می‌داد.
در سال 2012 در مطالعه مشابه دیگری نیز که با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول 6000، مانیتول، کاربوپل 934، استئاریک اسید و موم زنبور عسل نانوذرات جامد لیپیدی حاوی کلوتریمازول تهیه شد، نشان داده شد توزیع ذرات در محدوه 100 تا 1000 نانومتر بوده که با نتایج حاصل از توزیع میکروذرات تهیه‌شده با پلی‌اتیلن گلیکول 6000 در مطالعه حاضر مطابقت دارد [17]. همچنین در مطالعه دیگری که به‌منظور استفاده موضعی از میکروذرات کلوتریمازول انجام شد، نشان داده شد توزیع ذرات کلوتریمازول (تهیه‌شده با استئاریک اسید به‌عنوان لیپید جامد و اولئیک اسید به‌عنوان لیپید مایع) در محدوده 100 تا 200 نانومتر قرار داشتند [16].
نتایج بررسی الگوی رهش دارو نشان می‌دهد بیشترین درصد آزادسازی در طول زمان در فرمول‌های F3 و F6 (به‌ترتیب 80/52، 79/29 درصد) دیده شد که اختلاف آماری معناداری بین درصد رهش دارو در 6 ساعت بین این 2 فرمول وجود نداشت (0/05
بررسی یافته‌های این مطالعه نشان داد هر 2 روکش لیپوفیل و هیدروفیل ازنظر آزادسازی دارو الگوی مشابهی نشان می‌دهند، اما ازنظر واکنش پلیمر با دارو نشان داده شد که موم زنبور عسل (با اینکه میکروذرات موم زنبورعسل طیف اندازه ذره‌های ریزتری در مقایسه با پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000 داشتند) دارای برهمکنش با دارو هستند که از این نظر، پلیمر پلی‌اتیلن گلیکول 6000، مزیت بیشتری دارد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه با کد اخلاق به‌شماره IR.GUMS.REC.1396.492 در دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان تصویب شد.
حامی مالی
این پژوهش با حمایت مالی کبری نجف‌زاده مهویزانی انجام شد.
مشارکت نویسندگان
مفهوم‌سازی، طراحی مطالعه، تهیه پیش‌نویس دست‌نوشته و نظارت بر مطالعه: زهرا حصاری؛ کسب، تحلیل و تفسیر داده‌ها: کبری نجف‌زاده مهویزانی و گیتا الکن صابری؛ جذب منابع مالی: کبری نجف‌زاده مهویزانی و زهرا حصاری؛ حمایت اداری، فنی یا موادی: زهرا حصاری و مرجان دایی حامد.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
تشکر و قدردانی
نویسندگان از حمایت‌های دانشکده داروسازی دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان و مجله دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان قدردانی می‌کنند.
References
1.Sung YK, Kim SW. Recent advances in polymeric drug delivery systems. Biomaterials Research. 2020; 24:12. [DOI:10.1186/s40824-020-00190-7] [PMID] [PMCID]
2.Mora-Huertas CE, Fessi H, Elaissari A. Polymer-based nanocapsules for drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2010; 385(1-2):113-42. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.10.018] [PMID]
3.Ravi Kumar MN. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences: A Publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe Canadienne des Sciences Pharmaceutiques. 2000; 3(2):234-58. [PMID]
4.Herring JM, McMichael MA, Smith SA. Microparticles in health and disease. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013; 27(5):1020-33. [DOI:10.1111/jvim.12128] [PMID]
5.Birnbaum DT, Brannon-Peppas L. Microparticle drug delivery systems, In: Brown DM, editor. Drug delivery systems in cancer therapy. Totowa: Humana Press; 2004 . [Link]
6.Ziaee A, Albadarin AB, Padrela L, Femmer T, O'Reilly E, Walker G. Spray drying of pharmaceuticals and biopharmaceuticals: Critical parameters and experimental process optimization approaches. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019; 127:300-18. [DOI:10.1016/j.ejps.2018.10.026] [PMID]
7.Samborska K, Boostani S, Geranpour M, Hosseini H, Dima C, Khoshnoudi-Nia S, et al. Green biopolymers from by-products as wall materials for spray drying microencapsulation of phytochemicals. Trends in Food Science & Technology. 2021; 108:297-325. [DOI:10.1016/j.tifs.2021.01.008]
8.Poozesh S, Bilgili E. Scale-up of pharmaceutical spray drying using scale-up rules: A review. International Journal of Pharmaceutics. 2019; 562:271-92. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2019.03.047] [PMID]
9.Koester LS, Mayorga P, Bassani VL. Carbamazepine/βCD/HPMC solid dispersions. I. Influence of the spray-drying process and βCD/HPMC on the drug dissolution profile. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2003; 29(2):139-44. [PMID]
10.Bordón MG, Paredes AJ, Camacho NM, Penci MC, González A, Palma SD, et al. Formulation, spray-drying and physicochemical characterization of functional powders loaded with chia seed oil and prepared by complex coacervation.Powder Technology. 2021; 391:479-93. [DOI:10.1016/j.powtec.2021.06.035]
11.Mendling W, Atef El Shazly M, Zhang L. Clotrimazole for vulvovaginal Candidosis: More than 45 years of clinical experience. Pharmaceuticals. 2020; 13(10):274. [DOI:10.3390/ph13100274] [PMID] [PMCID]
12.Potaś J, Szymańska E, Wróblewska M, Kurowska I, Maciejczyk M, Basa A, et al. Multilayer films based on chitosan/pectin polyelectrolyte complexes as novel platforms for Buccal Administration of Clotrimazole. Pharmaceutics. 2021; 13(10):1588. [DOI:10.3390/pharmaceutics13101588] [PMID] [PMCID]
13.Balata G, Mahdi M, Bakera RA. Improvement of solubility and dissolution properties of clotrimazole by solid dispersions and inclusion complexes. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011; 73(5):517-26. [PMID] [PMCID]
14.Fouad EA, El-Badry M, Mahrous GM, Alanazi FK, Neau SH, Alsarra IA. The use of spray-drying to enhance celecoxib solubility. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2011; 37(12):1463-72. [PMID]
15.Bilensoy E, Rouf MA, Vural I, Sen M, Hincal AA. Mucoadhesive, thermosensitive, prolonged-release vaginal gel for clotrimazole: β-cyclodextrin complex. AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):E38. [PMID]
16.Shekhawat PB. Preparation and evaluation of clotrimazole nanostructured lipid carrier for topical delivery. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 2013; 4(1):407-16. [Link]
17.Madhushri M, Thakur RS, Jadhav KK, Patel RN. Formulation and evaluation of solid lipid nanoparticles containing clotrimazole. American Journal of Pharmatech Research. 2012; 2(3). [Link]
18.Souto EB, Wissing SA, Barbosa CM, Müller RH. Development of a controlled release formulation based on SLN and NLC for topical clotrimazole delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2004; 278(1):71-7. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2004.02.032] [PMID]
19.Madgulkar A, Bandivadekar M, Shid T, Rao S. Sugars as solid dispersion carrier to improve solubility and dissolution of the BCS class II drug: Clotrimazole. Drug Dev Ind Pharm. 2016; 42(1):28-38. [DOI:10.3109/03639045.2015.1024683] [PMID]
2.Mora-Huertas CE, Fessi H, Elaissari A. Polymer-based nanocapsules for drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2010; 385(1-2):113-42. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.10.018] [PMID]
3.Ravi Kumar MN. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences: A Publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe Canadienne des Sciences Pharmaceutiques. 2000; 3(2):234-58. [PMID]
4.Herring JM, McMichael MA, Smith SA. Microparticles in health and disease. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013; 27(5):1020-33. [DOI:10.1111/jvim.12128] [PMID]
5.Birnbaum DT, Brannon-Peppas L. Microparticle drug delivery systems, In: Brown DM, editor. Drug delivery systems in cancer therapy. Totowa: Humana Press; 2004 . [Link]
6.Ziaee A, Albadarin AB, Padrela L, Femmer T, O'Reilly E, Walker G. Spray drying of pharmaceuticals and biopharmaceuticals: Critical parameters and experimental process optimization approaches. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019; 127:300-18. [DOI:10.1016/j.ejps.2018.10.026] [PMID]
7.Samborska K, Boostani S, Geranpour M, Hosseini H, Dima C, Khoshnoudi-Nia S, et al. Green biopolymers from by-products as wall materials for spray drying microencapsulation of phytochemicals. Trends in Food Science & Technology. 2021; 108:297-325. [DOI:10.1016/j.tifs.2021.01.008]
8.Poozesh S, Bilgili E. Scale-up of pharmaceutical spray drying using scale-up rules: A review. International Journal of Pharmaceutics. 2019; 562:271-92. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2019.03.047] [PMID]
9.Koester LS, Mayorga P, Bassani VL. Carbamazepine/βCD/HPMC solid dispersions. I. Influence of the spray-drying process and βCD/HPMC on the drug dissolution profile. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2003; 29(2):139-44. [PMID]
10.Bordón MG, Paredes AJ, Camacho NM, Penci MC, González A, Palma SD, et al. Formulation, spray-drying and physicochemical characterization of functional powders loaded with chia seed oil and prepared by complex coacervation.Powder Technology. 2021; 391:479-93. [DOI:10.1016/j.powtec.2021.06.035]
11.Mendling W, Atef El Shazly M, Zhang L. Clotrimazole for vulvovaginal Candidosis: More than 45 years of clinical experience. Pharmaceuticals. 2020; 13(10):274. [DOI:10.3390/ph13100274] [PMID] [PMCID]
12.Potaś J, Szymańska E, Wróblewska M, Kurowska I, Maciejczyk M, Basa A, et al. Multilayer films based on chitosan/pectin polyelectrolyte complexes as novel platforms for Buccal Administration of Clotrimazole. Pharmaceutics. 2021; 13(10):1588. [DOI:10.3390/pharmaceutics13101588] [PMID] [PMCID]
13.Balata G, Mahdi M, Bakera RA. Improvement of solubility and dissolution properties of clotrimazole by solid dispersions and inclusion complexes. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011; 73(5):517-26. [PMID] [PMCID]
14.Fouad EA, El-Badry M, Mahrous GM, Alanazi FK, Neau SH, Alsarra IA. The use of spray-drying to enhance celecoxib solubility. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2011; 37(12):1463-72. [PMID]
15.Bilensoy E, Rouf MA, Vural I, Sen M, Hincal AA. Mucoadhesive, thermosensitive, prolonged-release vaginal gel for clotrimazole: β-cyclodextrin complex. AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):E38. [PMID]
16.Shekhawat PB. Preparation and evaluation of clotrimazole nanostructured lipid carrier for topical delivery. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 2013; 4(1):407-16. [Link]
17.Madhushri M, Thakur RS, Jadhav KK, Patel RN. Formulation and evaluation of solid lipid nanoparticles containing clotrimazole. American Journal of Pharmatech Research. 2012; 2(3). [Link]
18.Souto EB, Wissing SA, Barbosa CM, Müller RH. Development of a controlled release formulation based on SLN and NLC for topical clotrimazole delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2004; 278(1):71-7. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2004.02.032] [PMID]
19.Madgulkar A, Bandivadekar M, Shid T, Rao S. Sugars as solid dispersion carrier to improve solubility and dissolution of the BCS class II drug: Clotrimazole. Drug Dev Ind Pharm. 2016; 42(1):28-38. [DOI:10.3109/03639045.2015.1024683] [PMID]
| بازنشر اطلاعات | |
 | این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
تماس با ما
مجله دانشگاه علوم پزشکی گیلان
رشت - دانشگاه علوم پزشکی گیلان - معاوت تحقیقات و فناوری - دفتر مجله
کد پستی : 93345-41938
تلفن نمابر: 0133330939
وبسایت: http://journal.gums.ac.ir
ایمیل: medjour@gums.ac.ir
