مقدمه
سپسیس نوزادی یک بیماری عفونی جدی و همراه با مرگومیر بالاست که تست تشخیصی قطعی آن کشت خون است [
1] و شامل انواع زودرس (بروز علائم بالینی از تولد تا روز سوم تا هفتم)، دیررس (از روز سوم تا روز بیستوهشتم) و بیمارستانی (از 2 روز پس از بستری) با علائم بالینی خاص و بعضاً مشترک است [
2]. براساس نتایج یک مطالعه، شیوع سپسیس زودرس و دیررس نوزادی به ترتیب 1/1 و 11/9 درصد بود [
3]. شیوع سپتی سمی در نوزادان کشورهای پیشرفته 1 در 1500 نوزاد ترم و 1 در هر 250 نوزاد پره ترم است [
2]. سپسیس یکی از مهمترین علل قابلجلوگیری مرگ در نوزادان است. بهطوریکه در یک مطالعه در بیمارستان قائم مشهد چهارمین علت مرگ نوزادان بوده است [
4].
علائم بالینی سپسیس: دیسترس تنفسی، آپنه، تشنج، بیقراری، عدم تحمل غذا، خوب شیر نخوردن، دمای بدن ناپایدار، ضعف، اتساع شکم، کاهش فشار خون، برادی کاردی [
5]. عوامل زیادی نوزادان نارس را مستعد ابتلا به عفونت میکنند. سیستم ایمنی نوزادان نارس در مقایسه با انسانهای بالغتر و مسنتر، عملکرد متمایز و نه صرفاً ناقص از خود نشان میدهد و در افزایش خطر عفونت نقش دارد [
6]. نارسی، وزن تولد کم، پاره شدن زودرس پرده آمنیون [
7]، کوریوآمنیونیت، بستری در بخش نوزادان، استفاده از کاتترهای داخل وریدی، تهویه مصنوعی و مانیتورینگ برای نوزادان [
8]، آپگار پایین [
9] و جنس مذکر از عوامل مساعدکننده سپسیس هستند.
سپسیس نوزادان قبل از کشف آنتیبیوتیکها، 100 درصد با مرگومیر همراه بود. امروزه با کشف آنتیبیوتیکهای جدید، هنوز مرگومیر این بیماری بالاست [
5]. براساس نتایج یک مطالعه، عامل 70/5 درصد از سپسیسهای نوزادی، کوکسی گرم مثبت و 19/8 درصد باسیل گرم منفی بودند [
10]. در یک مطالعه، استافیلوکوک کواگولاز منفی و سپس گونههای کلبسیلا شایعترین میکروارگانیسمهای مسبب بودند [
11]. احتمال مرگ نوزادی در سپسیس زودرس ناشی از باکتریهای گرم منفی و سپسیس دیررس بیشتر است [
12]. سپسیسهای ناشی از ایکلای باعث عفونت شدید، مننژیت و مرگومیر بیشتر در مقایسه با سایر باکتریها میشود [
13].
شناخت علل میکروبی عفونت در بخشها وکشورها میتواند به انتخاب آنتیبیوتیک مناسب در آن شرایط منجر شود. علل سپسیس در طی زمان و با تغییر الگوی زندگی مادران و تغییرات کلونیزاسیون واژینال و نحوه مراقبت بخش نوزادان و افزایش تولدهای نارس در حال تغییر است، بهطوریکه علل سپسیس در کشورهای در حال توسعه بیشتر گرم منفیهاست. درحالیکه در کشورهای پیشرفته جرم غالب گرم مثبتها هستند [
14]. باتوجهبه اهمیت شناخت علل میکروبی در شروع آنتیبیوتیک مناسب و کاهش عوارض ناشی از سپسیس در نوزادان، مطالعه حاضر با هدف بررسی انواع میکرو ارگانیسمها در سپسیس قطعی زودرس و دیررس نوزادی انجام شده است.
روشها
در این مطالعه مقطعی، 266 نوزاد مبتلا به عفونت خون قطعی بستریشده در بخش مراقبتهای ویژه بیمارستان قائم مشهد از سال 1388 تا 1398 با روش نمونهگیری آسان ارزیابی شدند. تمام نوزادان مشکوک به عفونت با گزارش کشت خون مثبت، وارد مطالعه شدند. معیارهای خروج از مطالعه شامل مالفورماسیونهای مادرزادی و عفونتهای مادرزادی تورچ (توکسوپلاسموز، سرخجه، سیتومگالو ویروس، هرپس) بوده است.
نوزادانی که علائم بالینی مؤید سپسیس شامل لتارژی، آپنه، دیسترس تنفسی، بیقراری، تشنج، نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی، نفخ شکمی، هیپوتانسیون و عدم تحمل خوراکی داشته اند، کشت خونشان قبل از شروع آنتیبیوتیک یا تعویض آن انجام شد. سپس خون بیمار روی محیط کشت آگار کشت داده شد و 48 ساعت در دمای 37 درجه انکوبه شد. تشخیص نوع اُرگانیسم، براساس دستور کار انجمن جهانی میکروبشناسی داده شد [
15]. معمولاً 3 تا 5 روز پس از انجام آزمایش، جرم میکروبی گزارش شد. نوزادانی که علائم کلنیکی عفونت را داشتهاند و کشت خون آنها مثبت گزارش شد، بهعنوان سپسیس قطعی تلقی شدهاند. مواردی که کشت خون پس از 5 روز استافیلوکوک کوآگولاز منفی گزارش شدند به دلیل آلودگی، از مطالعه خارج شدند.
براساس زمان بروز علائم بالینی، سپسیس به 2 گروه اصلی تقسیم شد. کشت خون مثبت در 72 ساعت اول تولد همراه با علائم بالینی عفونت بهعنوان سپسیس زودرس و بعد از 72 ساعت اول تولد بهعنوان سپسیس دیررس در نظر گرفته شد.
دادهها بعد از کدگذاری وارد نرمافزار SPSS نسخه 23 شدند. برای توصیف مشخصات واحدهای پژوهش در هریک از گروهها از آمار توصیفی شامل شاخصهای مرکزی و پراکندگی، از قبیل میانگین، انحراف معیار و توزیع فراوانی استفاده شد.
یافتهها
از 4531 نوزاد بررسیشده طی 10 سال جهت سپسیس، 266 نفر (6/29 درصد) کشت خون مثبت داشتهاند. 143 نوزاد (53/8 درصد) پسر و 123 نوزاد (46/2 درصد) دختر بودند. 70 نوزاد (24/5 درصد) نیاز به احیای قلبیریوی پیدا کردند. 101 نوزاد (35/43 درصد) نیاز به تهویه مکانیکی داشتند. 54/3 درصد نوزادان به روش طبیعی و 7/45 درصد به روش سزارین متولد شده بودند.
37 نوزاد (14/1 درصد) ترم و 229 نوزاد (85/9 درصد) پرترم بودند. میانگین سن حاملگی 41/96±31/3 هفته، میانگین و انحراف معیار آپگار دقیقه اول 6/2±17/11، آپگار دقیقه پنجم 47/70±7/1، وزن 71/81±1588/762 گرم، سن مادر 29/34±28/5 سال، سن بروز عفونت 13/10±7/9 روز بود. 88 نوزاد (30/88 درصد) عفونت قطعی زودرس و 197 نوزاد (69/12 درصد) عفونت دیررس داشته اند. از 266 نوزاد مبتلا به سپسیس، 78 مورد پونکسیون ناحیه کمری شدند. 38 نوزاد مننژیت داشتهاند که 18 مورد آن همراه با سپسیس بوده است.
ازنظر نوع میکروب، 74/4 درصد گرم منفی، 25/6 درصد گرم مثبت بودند. در سپسیس زودرس 29/9 درصد گرم مثبت و 70/1 درصد گرم منفی و در سپسیس دیرررس 22/9 درصد گرم مثبت و 77/1 درصد گرم منفی بوده است.
ازنظر شایعترین نوع میکروب، 66 مورد (25 درصد) کلبسیلا پنومونیه، 46 مورد (17/24 درصد) استافیلوکوک اپیدرمیس، 34 مورد (12/8 درصد) آنتروباکتر، 25 مورد (9/4 درصد) ایکلای، 21 مورد (7/9 درصد) استافیلوکوک کوآگولاز منفی، 16 مورد (6 درصد) آنتروباکتر آئروژینوزا، 15 مورد (5/6 درصد) استافیلوکوک ساپروفتیکوس، 9 مورد (3/4 درصد) استافیلوکوک آئروس، 9 مورد (3/4 درصد) آسینتوباکتر، 5 مورد (1/9 درصد) انتروکوکوس، 5 مورد (1/9 درصد) انتروکوک فکالیس، 3 مورد (1/1 درصد) باسیلهای گرم منفی، 3 مورد (1/1 درصد) کلبسیلا رینوس کلوروماتیس، 2 مورد (0/75 درصد) سودومونا، 2 مورد (0/75 درصد) کلبسیلا اکسی توکا، 2 مورد (0/75 درصد) استرپتوکوک گاما همولیتیک، 1 مورد (0/37 درصد) پیوسیانتیک، 1 مورد (0/37 درصد) کاندیدا و 1 مورد (0/37 درصد) سیتروباکتر بوده است.
5 علت شایع میکروارگانیسمهای گرم منفی سپسیس در
تصویر شماره 1 آورده شده است. سایر موارد: باسیلهای گرم منفی 3 (1/9 درصد)، کلبسیلا رینوسکلوروماتیس 3 (1/9 درصد)، سودومونا 2 (1/3 درصد)، کلبسیلا اکسیتوکا 2 (1/3 درصد)، سیتروباکتر 1 (0/6 درصد)، پیوسیانتیک 1 (0/6 درصد).
شایعترین میکروارگانیسمهای گرم مثبت علت سپسیس: استافیلوکوک اپیدرمیس 44 (49/4 درصد)، استافیلوکوک کواگولاز منفی 16 (18 درصد)، استافیلوکوک اورئوس 8 (9 درصد)، انتروکوک 5 (5/6 درصد)، استرپتوکوک 1 (1/1 درصد)، کوکسیهای گرم مثبت 1 (1/1 درصد)، استرپتوکوک همولیتیک 1 (1/1 درصد) (
تصویر شماره 2).
8 علت شایع سپسیس زودرس در
تصویر شماره 3 آورده شده است. سایر موارد: سودومونا 2 مورد (2/3 درصد)، آسینتوباکتر 2 مورد (2/3 درصد)، کلبسیلا رینوسکلوروماتیس 2 مورد (2/3 درصد)، استرپتوکوک 1 مورد (1/1 درصد)، انتروکوک فکالیس 1 مورد (1/1 درصد)، سیتروباکتر 1 مورد (1/1 درصد)، ، باسیلهای گرم منفی 1 مورد (1/1 درصد).
8 علت شایع سپسیس دیررس در
تصویر شماره 3 آورده شده است. سایر علل سپسیس دیررس نوزادی: استافیلوکوک اورئوس 3 مورد (2/2 درصد)، انتروکوک فکالیس 3 مورد (2/2 درصد)، انتروباکتر آئروژنس 2 مورد (1/4 درصد)، کلبسیلا اکسی توکا 2 مورد (1/4 درصد)، باسیلهای گرم منفی 2 مورد (1/4 درصد)، انتروکوکوس 1 مورد (0/7 درصد)، کاندیدا 1 مورد (0/7 درصد)، کلبسیلا رینوسکلوروماتیس 1 مورد (0/7 درصد)، پیوسیانتیک 1 مورد (0/7 درصد)، استرپتوکوک گاما همولیتیک 1 مورد (0/7 درصد). سودومونا صفر مورد (صفر درصد)، استرپتوکوک صفر مورد (صفر درصد)، سیتروباکتر صفر مورد (صفر درصد).
کلبسیلا پنومونیه بیشترین حساسیت را به مروپنم و سیپرو فلوکساسین و بیشترین مقاومت را به آموکسیسیلین و جنتامایسین داشته است. استافیلوکوک اپیدرمیس بیشترین حساسیت را به وانکومایسین و بیشترین مقاومت را به مروپنم و پیپراسیلین داشته است. اشرشیاکولی بیشترین حساسیت را به سفتیزوکسایم و پیپراسیلین و بیشترین مقاومت را به سفازولین و وانکومایسین داشته است. آنتروباکتر آئرژینوزا بیشترین حساسیت را به سفوکسیتین، پیپراسیلین و بیشترین مقاومت را به سفازولین و جنتامایسین داشته است.
بحث
حدود 6 نوزاد بررسیشده ازنظر عفونت، سپسیس قطعی داشتهاند. در مطالعات مختلف درصد شیوع سپسیس از 7 تا 24 متفاوت گزارش شده است [
5،
16، 17]. درصد پایینتر شیوع سپسیس قطعی در مطالعه ما نسبت به مطالعات مشابهه میتواند به علت پیشرفت مراقبتهای ویژه نوزادان باشد.
براساس نتایج مطالعه ما، نزدیک به یکسوم موارد عفونتهای گزارششده سپسیس زودرس و دوسوم سپسیس دیررس بودهاند. در مطالعه خسروی و همکاران، سپسیس زودرس و دیررس به ترتیب شیوع 42 و 58 درصد داشتند [
17]. در مطالعه رفعتی و همکارانشان سپسیس دیررس شیوع 20 درصدی داشت [
18].
علل میکروبی حدود نیمی از موارد سپسیس زودرس ما 3 میکروب کلبسیلا پنومونیا، استافیلوکوک اپیدرمیس و ایکلای بوده است. در یک مطالعه شایعترین سوش، استافیلوکوک ارئوس (35 درصد)، کلبسیلا پنومونیه (20 درصد)، و ایکلای (20 درصد) بودند [
18]. در مطالعه انجامشده در رشت، شایعترین پاتوژن سپسیس زودرس نوزادی، انتروباکتر (78/1 درصد) و کلبسیلا (6/2 درصد) بودند [19]. معمولاً شایعترین راه ابتلای نوزاد به سپسیس زودرس ازطریق کانال زایمانی است و ارتباط نزدیکی بین میکروبهای کلونیزه در واژن و علل سپسیس زودرس نوزادی وجود دارد [
14]. در یک مطالعه، سپسیس زودرس نوزادی به علت کلونیزاسیون باکتریال و عفونتهای صعودکننده از پرینه و واژن مادر یا احتمالاً تماس مستقیم بدن نوزاد با میکروارگانیسمها در طی روند زایمان ایجاد شده بود [
20].
در مطالعه حاضر، شایعترین علل سپسیس دیررس کلبسیلا پنومونیا، آنتروباکتر آئرژینوزا و استافیلوکوک اپیدرمیس بوده است. نتایج یک مطالعه نشان داد شایعترین ارگانیسمهای سپسیس دیررس، کلبسیلا، استافیلوکوک اورئوس، استرپتوکوک آلفا و ایکلای است [
21]. در یک مطالعه، شایعترین ارگانیسمهای مسئول سپسیس زودرس، کلبسیلا پنومونیه (35/3 درصد)، استافیلوکوک اورئوس (23/5 درصد) و ایکلای (23/5 درصد) بود [
17]. در مطالعه دیگر، استافیلوکوک اورئوس (35 درصد)، کلبسیلا پنومونیه (20 درصد) و اشرشیاکلی (20 درصد) شایعترین سوشها در سپسیس دیررس بوده اند [
18]. در مطالعهای در بیمارستان Port Harcourt نیجریه کلبسیلا پنومونیه (65/4 درصد)، استافیلوکوک اورئوس (15/4 درصد) و اشرشیاکلی (7/7 درصد)، شایعترین ارگانیسمهای جداسازی شده بودند [
22]. براساس نتایج یک مطالعه، شایعترین عامل ارگانیسم، استافیلوکوک طلایی و استافیلوکوک کواگولاز منفی گزارش شد [
16]. عفونتهای بیمارستانی بهعنوان یک معضل بزرگ در مراکز درمانی ما رو به افزایش گذاشته است. بهطوریکه این عفونتها امروزه بهصورت یک مشکل همهگیر در کشورهای توسعهیافته و در حال توسعه محسوب میشوند. افزایش طول مدت بستری در بیمارستان، افزایش مصرف دارو خصوصاً آنتیبیوتیک، تعدد آزمایشهای درخواستی و دیگر مطالعات تشخیصی و هزینههای سنگین از یک طرف و افزایش میزان موربیدیته و مورتالیته این نوزادان از طرف دیگر، بار مالی و اجتماعی فراوانی را به جامعه تحمیل میکند. باتوجهبه اینکه نزدیک به 80 سپسیس دیررس ما به علت عفونتهای گرم منفی بوده است و عفونتها گرم منفی به علت عدم رعایت شستوشوی مناسب دست، شلوغی بخش نوزادان، عدم تناسب تعداد پرستار به تعداد نوزاد و بستری طولانیمدت دیده میشوند، پیشنهاد میشود در این زمینه سیاستگذاری درمانی مناسب در بیمارستانهای دارای بخش مراقبت های ویژه نوزادان در جهت کنترل شستوشوی دست و تناسب پرستار به تخت نوزاد صورت گیرد.
در مطالعه حاضر حدود 90 درصد از موارد گرم منفیها در نوزادان نارس دیده شد. مهمترین عامل خطر سپسیس زودرس، سن حاملگی و وزن کم موقع تولد نوزادان است. براساس نتایج یک مطالعه، مهمترین عوامل خطر نوزادی برای سپسیس، نمره آپگار دقیقه اول و پنجم، نیاز به احیای هنگام تولد و سن نوزاد هنگام پذیرش بوده است [
20]. در مطالعه انجامشده در هند، وزن کم موقع تولد و سن حاملگی زیر 37 هفته و پارگی زود کیسه آب از مهمترین عوامل خطر سپسیس نوزادی بود [
23]. در یک مطالعه، وزن موقع تولد و سن نوزاد ازجمله عوامل خطر نوزادی برای سپسیس نوزادی بودند [
24]. احتمال فشار خون بارداری مادر در نوزادان نوتروپنیک بیشتر است و ازآنجاییکه در نوزادان زیر 30 هفته و نوزادان زیر 1500 گرم نوتروپنی شایع است، میزان بروز عفونتهای بیمارستانی در این گروه، بیشتر میشود.
نتیجهگیری
براساس نتایج مطالعه ما، بیش از دوسوم علل سپسیس نوزادان گرم منفیها هستند که این میکرو ارگانیسمها در نوزادان پره ترم و سپسیس دیررس شایعترند. کلبسیلا پنومونیه، استافیلوکوک اپیدرمیس، آنتروباکتر و ایکلای 4 میکروب شایع سپسیس در نوزادان ما بودهاند. بنابراین به نظر میرسد با در نظر گرفتن این عوامل باید در انتخاب آنتیبیوتیکهای سپسیس نوزادان تجدید نظر صورت گیرد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علومپزشکی مشهد تصویب شد (کد اخلاق: IR.MUMS.Medical.REC.1397.529).
حامی مالی
ایﻦ ﻣﻄﺎﻟﻌﻪ ﺗﺤﺖ ﺣﻤﺎیﺖ ﻣﺎلی دانشگاه علومپزشکی مشهد اﻧﺠﺎم ﺷﺪه اﺳت.
مشارکت نویسندگان
مفهومسازی و طراحی مطالعه: حسن بسکابادی، علی تقیپور؛ کسب، تحلیل و تفسیر دادهها: حسن بسکابادی، فاطمه باقری، علی تقیپور؛ تهیه پیشنویس دستنوشته: حسن بسکابادی، مریم ذاکری حمیدی؛ بازبینی نقادانه دستنوشته برای محتوای فکری مهم: حسن بسکابادی، مریم ذاکری حمیدی؛ تحلیل آماری، جذب منابع مالی، حمایت اداری، فنی یا موادی و نظارت بر مطالعه: حسن بسکابادی
تعارض منافع
طبق اعلام نویسندگان، هیچگونه تعارض منافعی وجود ندارد.
تشکر و قدردانی
نویسندگان بر خود لازم میدانند از معاونت محترم پژوهشی دانشگاه علومپزشکی مشهد تشکر و قدردانی کنند.