مقدمه
ژل‌های هیالورونیک اسید کراس‌لینک‌شده از زمان معرفی به بازار، به‌عنوان یک انتخاب درمانی ایده‌آل برای پر کردن چین و چروک‌ها و خطوط، جایگزین ژل‌های کلاژن گاوی شدند. امروزه، ژل‌های هیالورنیک اسید سهم عمده‌ای از تکنیک‌های زیبایی غیرتهاجمی را در کاربردهای رایج به خود اختصاص می‌دهند [1]. 
ساختار شیمیایی فرم اصلی هیالورونیک اسید بین تمامی گونه‌های مختلف یکسان است. این ویژگی، به همراه ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی و ویسکوالاستیک آن، به توسعه ابزراهای مختلف پزشکی مبتنی بر هیالورونیک اسید منجر شده است. با وجود این، به دلیل آنکه هیالورونیک اسید اندوژن دارای نیمه عمر کوتاهی است، ضروری است که هیالورونیک اسید تحت اصلاحات شیمیایی قرار گیرد تا بتوان به ژل‌هایی با عمر طولانی دست یافت [2]. برای رسیدن به این هدف، از فرایند کراس‌لینک کردن استفاده می‌شود که در آن، ساختار 3 بعدی زنجیره‌های هیالورونیک اسید تغییر یافته و به تولید دانه‌های میکروسفرهای هیالورونیک اسید و یک حالت ژله‌ای منجر می‌شود. محصولات مبتنی بر هیالورونیک اسید پتانسیل ایمونوژنیسیته پایینی دارند. با این وجود، ساختار تغییریافته ژل‌های هیالورونیک اسید می‌تواند منجر به شناسایی آن‌ها به‌عنوان بیگانه توسط پوست شود [3، 4]. 
ژل‌های هیالورونیک اسید با درجه‌بندی دارویی و خلوص یکسان به‌عنوان ماده اولیه برای تولید محصولات مبتنی بر هیالورونیک اسید برای موارد مصرف زیبایی، مورد استفاده قرار می‌گیرند. با‌این‌حال، وزن مولکولی هیالورونیک اسید از 600 تا بیش از 2500 کیلودالتون متغیر است. محصولات نهایی ژل‌های هیالورونیک اسید از‌نظر روش کراس‌لینک کردن و غلظت هیالورونیک اسید، با یکدیگر تفاوت دارند. فرایندهای شیمیایی یا فیزیکی برای کراس‌لینک کردن هیالورونیک اسید مورد استفاده قرار می‌گیرند. با‌وجود‌این، ماده شیمیایی اصلی که برای کراس‌لینک کردن هیالورونیک اسید با کاربردهای زیبایی، مورد استفاده قرار می‌گیرد، 1 و 4‌-‌بوتان دیول دی گلایسیدیل اتر است. این ماده سبب پایدارسازی اکثر فیلرهای پوستی مبتنی بر هیالورونیک اسید که در‌حال‌حاضر در بازار دارویی موجود هستند، می‌شود [4، 5]. ویژگی‌های مناسب این ماده شامل پروفایل سمیت، زیست تجزیه‌پذیری و پایداری است که آن را به ماده‌ای ایده‌آل در مقایسه با سایر مواد، مانند دیوینیل سولفون تبدیل کرده است [4، 6]. 
فرایند کراس‌لینک کردن اساساً تحت 2 مرحله انجام می‌شود که برای محصولات هیالورونیک اسید متعدد موجود در بازار دارویی که از 1 و 4‌-‌بوتان دیول دی گلایسیدیل اتر برای کراس‌لینک کردن استفاده می‌کنند، مشابه است. در مرحله نخست، هیالورونیک اسید در یک محیط بازی حل شده و خطی می‌شود و سپس، یک ماده کراس‌لینک‌کننده تحت دمای کنترل‌شده، به آن افزوده می‌شود. با‌این‌حال، تکنیک‌های مورد‌استفاده برای کراس‌لینک کردن هیالورونیک اسید در میان تولیدکنندگان مختلف، متفاوت است و مقادیر نهایی هیالورونیک اسید کراس‌لینک شده در محصول نهایی، متفاوت است. این تفاوت‌ها بر رفتار ژل‌ها تأثیرگذار است. بنابراین، عمق تزریق و تکنیک‌های آن باید بر‌اساس محصول ژل هیالورونیک اسید، بهینه‌سازی شود [7].
آزمون هم‌ارزی زیستی (بایواکی والانسی) از مهم‌ترین آزمون‌های آزمایشگاهی‌بالینی جهت بررسی عملکرد فراورده‌های دارویی است. آنچه در این آزمون بررسی می‌شود، مقایسه فراهمی زیستی یک فراورده ژنریک ساخته‌شده با فراهمی زیستی فراورده مرجع است [8]. در مطالعه حاضر، آزمایش‌های ارزان و تکرارپذیری استفاده شده است که به‌راحتی در آزمایشگاه، قابل‌استفاده هستند. استفاده از چنین آزمایش‌هایی این امکان را فراهم می‌کند تا درک بهتری از ویژگی‌های ژل‌های هیالورونیک اسید تولید‌شده با تکنیک‌های مختلف کراس‌لینک کردن داشته باشیم.

روش‌ها
ژل‌های مورد‌استفاده در این مطالعه
در این مطالعه، از میان ژل‌های هیالورونیک اسید موجود در بازار دارویی ایران (بین سال‌های 1399 تا 1401) که با تکنیک‌های کراس‌لینک کردن مختلف تولید شده‌اند، برندهای نورامیس، دزیریال، بلوترو، رستیلن، و ژوویدرم مورد آزمایش قرار گرفتند. برخی از این ژل‌ها حاوی آنتی‌اکسیدان‌ها (در برند دزیریال) یا لیدوکائین (در برند نورامیس) هستند که در مرحله کراس‌لینک کردن در حین تولید به محصول افزوده شده است. آزمایشات بر روی ژل‌ها به همان صورتی که در دسترس هستند، انجام شد. موارد مصرف تمامی ژل‌ها، زیبایی و برای پر کردن خطوط یا ایجاد حجم بود. این آزمایشات در آزمایشگاه‌های دانشگاه علوم‌پزشکی ایران انجام شد. از رستیلن و ژوویدرم به‌عنوان ژل‌های استاندارد استفاده شد. در این مطالعه، 3 سری ساخت از هر محصول استفاده شد و برای هر آزمایش، 3 بار تکرار روی هر سری ساخت از محصول انجام شد.
ارزیابی میکروسکوپی
برای ارزیابی میکروسکوپی، 0/1 میلی‌لیتر از هر ژل بر روی لام شیشه‌ای قرار داده شد و به همان صورتی که برای آزمایشات هماتولوژیک انجام می‌شود، بر روی لام پخش شد. لام شیشه‌ای دیگری برای پخش کرد ژل‌ها بر روی لام مورد استفاده قرار گرفت. مقاومت هر ژل در برابر پخش شدن به‌صورت غیر‌مستقیم به‌عنوان تخمینی از ویسکوزیتی ژل در نظر گرفته شد. سپس  رنگ آمیزی ژل‌ها با استفاده از تولوئیدن بلو به نسبت 1:2 انجام شد. 60 ثانیه بعد از افزودن رنگ به ژل‌ها، 2 بار با آب‌مقطر 2 بار تقطیر، آبکشی انجام شد. چسبندگی ژل‌ها به لام شیشه‌ای در طول آبکشی، مورد ارزیابی قرار گرفت. سپس، لام با لامل پوشانده شد و در زیر میکروسکوپ نوری ( Olympus CX31 RBSF) قرار داده شد تا ساختار ژل‌ها مورد ارزیابی قرار گیرد [9].
آزمون چسبندگی
یک قطره اکولین (Ecoline® no.548 Talens® blue cioline) به‌عنوان ماده رنگ‌آمیزی به محلول نمک نرمال (NaCl 50 میلی‌لیتر، 0/9 درصد) افزوده شد. سپس 400 میکرولیتر از این محلول، بر روی یک پتری دیش قرار داده شد و 5/2 میکرولیتر اکولین به محلول موجود در پتری دیش افزوده شد. پس از مخلوط کردن، 0/2 میلی‌لیتر از ژل، به این محلول رنگی افزوده شد. افزودن ژل به محلول رنگی تحت فشار اندک پلانجر سرنگ انجام شد تا از هرگونه تغییر در ویژگی‌های ویسکوالاستیک هر ژل جلوگیری شود. هیچ‌گونه استرس یا اخلال دیگری بر ژل‌ها اعمال نشد. درنهایت، اتانول 70 درصد (2 قطره) افزوده شد و به‌آرامی مخلوط شد. قبل و بعد از افزودن اتانول، عکس‌برداری انجام شد. هر آزمایش 3 بار بر روی هر ژل انجام شد. هر ژل به‌صورت ماکروسکوپی و میکروسکوپی مورد ارزیابی قرار گرفت تا بررسی شود که آیا ژل‌ها به‌صورت رشته‌های بلند و چسبنده باقی می‌مانند یا به چندین رشته یا ذرات کوچک‌تر تبدیل می‌شوند و انسجام خود را از دست می‌دهند. 
آزمون مقاومت در برابر کشش
هر ژل (0/2 میلی‌لیتر) بر روی پتری دیش قرار داده شد و سپس با استفاده از پنس ادسون فشرده و رها شد تا مقاومت در برابر کشش بررسی شود. یک عکس از ژل زمانی که ژل در بالاترین موقعیت کشیده شدن قرار داشت گرفته شد و میزان کشیده شدن با استفاده از یک کاغذ مدرج اندازه‌گیری شد. این آزمایش 3 بار برای هر ژل انجام شد.

یافته‌ها
ارزیابی میکروسکوپی
برای تمامی ژل‌های تحت آزمایش در این مطالعه، تفاوتی در ویسکوزیته حین آماده‌سازی اسلاید مشاهده شد. این تفاوت، به‌خصوص حین پخش کردن ژل بر روی لام مشاهده شد. دزیریال دارای پایین‌ترین ویسکوزیته و بلوترو به‌طور شاخص دارای بالاترین ویسکوزیته بود. به علاوه، در طول مرحله آبکشی، مقدار زیادی از ژل دزیریال شسته شد. این مورد در ژل‌های نورامیس، رستیلن و ژوویدرم، کمتر مشاهده شد. ژل بلوترو، دارای بالاترین میزان ویسکوزیته و چسبندگی به لام شیشه‌ای بود. میزان چسبندگی به لام شیشه‌ای در نورامیس، مابین بلوترو و رستیلن بود. ارزیابی میکروسکوپی ژل‌ها تفاوت‌های شاخصی را در ساختار آن‌ها نشان داد. در تصویر شماره 1 نتایج مربوط به ژل‌های بلوترو، دزیریال و نورامیس نشان داده شده است.



نورامیس
ساختار میکروسکوپیک ژل نورامیس شبیه به رستیلن بود. ذرات هیالورونیک اسید به‌صورت ذرات شبه‌بالون (نه به‌صورت دانه‌های استوانه‌ای) کاملاً مشخص مشاهده شد. این ساختار میکروسکوپی شبیه به رستیلن بود. نورامیس نسبتاً چسبنده بود و این چسبندگی به لام شیشه‌ای از رستیلن و دزیریال بیشتر بود اما نسبت به بلوترو کمتر بود. این ساختار میکروسکوپی، تأیید کرد که نورامیس یک ژل 2 فازی متشکل از 1 فاز نیمه‌جامد از ذرات هیالورونیک اسید کراس‌لینک‌شده‌ای بود که در یک فاز مایع پراکنده شده است. 
دزیریال
ساختار میکروسکوپی این ژل به‌صورت یک شبکه به‌هم‌پیوسته بدون ذرات مشاهده شد. تصویر میکروسکوپی این ژل دانسیته کمتری را نشان داد و شبکه آن پیوستگی کمتری در مقایسه با سایر ژل‌ها از خود نشان داد. با‌توجه‌به ماتریکس به‌هم‌پیوسته مشاهده‌شده در زیر میکروسکوپ و نبود ذرات، این ژل، مونوفازیک و نسبتاً چسبنده چسبندگی (به لام شیشه‌ای) کمتری از نورامیس و بلوترو داشت. 
بلوترو
ساختار میکروسکوپی ژل بلوترو مانند دزیریال، به‌صورت یک شبکه پیوسته بدون ذرات مشاهده شد. با در نظر گرفتن ساختار ماتریکس به‌هم‌پیوسته، این ژل بدون ذرات بلوترو، یک ژل مونوفازیک بود. این ژل در زیر میکروسکوپ دارای برخی نواحی با دانسیته بالاتر بود که این نواحی، رنگ بیشتری را به خود جذب کرده بودند.
آزمون چسبندگی
نتایج آزمون چسبندگی نشان داد هیچ‌یک از ژل‌ها به محض تماس با محلول رنگی نمک نرمال پخش نشدند و افزودن اتانول، پراکندگی آن‌ها را افزایش نداد. ژل بلوترو کاملاً به‌صورت منسجم باقی ماند و پس از آن به ترتیب، نورامیس و دزیریال انسجام خود را در تماس با محلول رنگی نمک حفظ کردند. افزودن اتانول، افزایش پراکندگی ایجاد نکرد. نتایج حاصل از این مطالعه نشان‌دهنده چسبندگی ژل‌های مختلف بدین‌صورت بود که دزیریال دارای کمترین چسبندگی و بلوترو دارای بالاترین چسبندگی بود. ترکیبات افزوده‌شده به ژل نظیر لیدوکائین در نورامیس و آنتی‌اکسیدان در دزیریال ممکن است از فاکتورهای مؤثر بر انسجام ژل بوده و توجیه‌کننده حفظ کمتر انسجام در این 2 ژل در مقایسه با بلوترو باشد. در تصویر شماره 2 نتایج مربوط به ژل‌های نورامیس، دزیریال و بلوترو نشان داده شده است. 



آزمون مقاومت در برابر کشش
برای ژل‌های نورامیس و دزیریال، کشیدن ژل تا فاصله‌ای بالاتر از 0/6 سانتی‌متر بدون بریده شدن، ممکن نبود. این ژل‌ها دارای مواد اضافی، مانند لیدوکائین و آنتی‌اکسیدان بودند که ممکن است در ایجاد تغییرات در چسبندگی محصولات و تغییرات در ویژگی‌های ویسکوالاسیتک ژل‌ها دخیل باشد. با‌این‌حال، بلوترو که فاقد لیدوکائین یا آنتی‌اکسیدان بود تا فاصله‌ای بیش از 2/5 سانتی‌متر بدون بریده شدن کشیده شد. در تصویر شماره 3 نتایج مربوط به برندهای نورامیس، بلوترو و دزیریال نشان داده شده است. 



بحث
تکنولوژی‌های مورد‌استفاده توسط تولیدکنندگان مختلف فیلرهای هیالورونیک اسید، با یکدیگر متفاوت هستند. تکنولوژی که در تهیه فیلر رستیلن مورد استفاده قرار گرفته است، NASHA® نام دارد که مخفف هیالورونیک اسید پایدار شده غیر حیوانی است. در این تکنیک، افزودن مقادیر اندکی 1 و 4‌-‌بوتان دیول دی گلایسیدیل اتر سبب ایجاد کراس‌لینک‌های کم میان زنجیره‌های پلی ساکاریدها می‌شود. درجه کراس‌لینک شدن در محصول نهایی بین 1 تا 2 درصد گزارش شده است. ماتریکس نسبتاً ویسکوز به‌دست‌آمده، خشک شده و سپس، الک شده یا از فیلترهایی عبور داده می‌شود تا ذرات ژلی متناسب با موارد مصرف بالینی محصول نهایی به دست آید. این فرایند، سبب ساخت دانه‌های جامد هیالورونیک اسید می‌شود که پس از آن در یک حامل کراس‌لینک‌نشده مانند سدیم کلراید (0/9 درصد) در بافر فسفات یا یک ژل هیالورونیک اسید کراس‌لینک‌نشده به‌صورت سوسپانسیون در‌می‌آید. تعداد و اندازه دانه‌ها بسته به موارد مصرف ژل، متفاوت است. در مطالعه حاضر، از ژل رستیلن با قطر متوسط دانه برابر با 250 میکرومتر (100000 دانه در میلی‌لیتر) استفاده شد [10]. 
تکنولوژی مورد استفاده در تهیه فیلر ژوویدرم، Vycross® نام دارد. در این تکنیک، محصول، حاوی نسبت بالایی از مولکول‌های هیالورونیک اسید با وزن مولکولی پایین در برابر ملکول‌های با وزن مولکولی بالاست. در یک فرایند کراس‌لینک کردن تک‌مرحله‌ای، مولکول‌های با وزن مولکولی بالا و پایین با هم مخلوط می‌شوند. اتصال مولکول‌های 1 و 4‌-‌بوتان دیول دی گلایسیدیل اتر به کراس‌لینک شدن کارآمدتر منجر می‌شود. در‌مجموع، این محصول در مقایسه با محصولاتی مانند سرژیدرم، حاوی هیالورونیک اسید کمتری است [9]. 
تکنولوژی مورد استفاده در محصول فیلر بلوترو، ماتریکس چسبنده پر تراکم نام دارد. این تکنولوژی، مبتنی بر یک روش کراس‌لینک کردن دوتایی داینامیک است. علاوه بر فرایند کلاسیک کراس‌لینک کردن، 2 مرحله اضافی در این تکنولوژی، انجام می‌شود: افزودن مقادیر جدید هیالورونیک اسید و به دنبال آن، ادامه فرایند کراس‌لینک کردن. این کار سبب تولید یک محصول ژل مونوفازیک پلی دنس می‌شود که در آن هیالورونیک اسید کراس‌لینک شده را در یک ماتریکس چسبنده نگه می‌دارد [11]. 
تکنولوژی مورد استفاده در تولید فیلر هیالورونیک اسید برند نورامیس SHAPE مخفف هیالورونیک اسید پایدارشده و افزایش خالص‌سازی نام دارد. این تکنولوژی شامل 2 مرحله کراس‌لینک کردن و یک فرایند خالص‌سازی مضاعف است که در آن تمامی کراس‌لینکرهای متصل‌نشده، حذف می‌شوند [9].
تکنولوژی مورد استفاده در فیلر دزیریال شبه شبکه متداخل نام دارد. در این تکنولوژی از ماتریکس‌های کراس‌لینک شده متعددی استفاده می‌شود که تحت فرایندی به نام شبه IPN قرار می‌گیرند تا یک ژل مونوفازیک حاصل شده و منتج به یک دانسیته مضاعف کراس‌لینک شود [9].
بر‌اساس مطالعات انجام‌شده توسط میشلز و همکاران در سال 2016 [9]، در مطالعه حاضر، از مجموعه‌ای از روش‌های ساده و در‌عین‌حال ارزان استفاده شد تا اثرات تکنولوژی‌های مختلف کراس‌لینک کردن بر رفتار هیالورونیک اسید با استفاده از 5 محصول فیلر هیالورونیک اسید موجود در بازار دارویی ایران مورد ارزیابی قرار گیرد. این آزمایشات، به‌راحتی در مراکز پزشکی خصوصی یا در یک آزمایشگاه قابل‌انجام است. این نتایج، تفاوت‌های قابل‌ملاحظه‌ای را در رفتار ژل‌هایی که با تکنولوژی‌های مختلف کراس‌لینک کردن تولید شده‌اند، نشان داد. مرحله کراس‌لینک کردن برای کاهش تخریب هیالورونیک اسید ضروری است. با‌این‌حال، این مرحله، به‌منظور تغییر خصوصیات رئولوژیک ژل‌های هیالورونیک اسید که بر اثربخشی ژل برای استفاده در موارد مصرف خاص مؤثر است، نیز مورد استفاده قرار می‌گیرد [9]. 
آزمون چسبندگی به‌منظور ارزیابی توانایی فیلر در مقاومت در برابر تغییر شکل و حفظ انسجام آن، مورد استفاده قرار گرفت. چسبندگی و جی‌پرایم (مدول الاستیسیته) یک ژل عوامل مؤثر بسیار مهمی برای پتانسیل لیفتینگ در یک فیلر محسوب می‌شوند. اندازه‌گیری کمّی چسبندگی یک ژل می‌تواند با استفاده از میزان فشار مورد‌نیاز برای فشردن ژل بین 2 صفحه انجام شود. در مطالعه حاضر، چسبندگی به‌صورت کیفی اندازه‌گیری شد و پراکندگی ژل در مخلوط شدن با یک محلول رنگی سالین ارزیابی شد. نتایج حاصل از مطالعه حاضر، نشان‌دهنده چسبندگی ژل‌های مختلف بدین صورت بود که دزیریال دارای کمترین چسبندگی و بلوترو دارای بالاترین چسبندگی بود. ترکیباتی که حین پروسه کراس‌لینک کردن به ژل افزوده می‌شوند (نظیر لیدوکائین در نورامیس و آنتی‌اکسیدان در دزیریال) می‌توانند از فاکتورهای مؤثر بر انسجام ژل بوده و توجیه‌کننده حفظ کمتر انسجام در این 2 ژل در مقایسه با بلوترو باشد. بلوترو، به‌عنوان فیلر دارای بالاترین میزان چسبندگی، به‌صورت رشته‌های بلند پیوسته باقی ماند و حتی پس از افزودن اتانول نیز انسجام خود را حفظ کرد. مطالعات نشان می‌دهند ژل‌های غیرچسبنده مانند رستیلن در مواجهه با محلول سالین رنگی، پراکنده شده و افزودن اتانول، پراکندگی آن‌ها را افزایش می‌دهد [9]. ارزیابی بیشتر چسبندگی با آزمون مقاومت ژل در برابر کشش، انجام شد. نتایج حاصل از مطالعه حاضر، این نتایج را تایید کرد. بلوترو بالاترین قابلیت کشیدگی را در آزمون مقاومت در برابر کشیده شدن (2/5 سانتی‌متر) نشان داد، در‌حالی‌که، نورامیس و دزیریال بیشتر از 0/6 سانتی‌متر کشیده نشدند.
آزمایشات ساده و تکرارپذیر به‌منظور روشن شدن مکانیسمی که از‌طریق آن ژل‌های مختلف با الاستین و کلاژن در پوست ترکیب می‌شوند، بسیار مفید است. بر‌اساس مطالعات قبلی، بیوپسی‌های پوستی بعد از چندین تزریق ژل هیالورونیک اسید، رفتار بافتی قابل‌پیش‌بینی را نشان می‌داد که بر‌اساس تکنولوژی مورد‌استفاده برای کراس‌لینک کردن، متفاوت بود [9، 12]. بلوترو، به‌عنوان یک ژل مونوفازیک، رنگ‌آمیزی هوموژنی را از خود نشان داد که به تمام قسمت‌های پوست به‌صورت یکنواخت، منتشر شده بود. نورامیس به‌عنوان یک ژل 2 فازی، مشابه با رستیلن [9] بود که به‌عنوان مخازن بزرگ هیالورونیک اسید به‌صورت دسته‌ها یا ترشحات پراکنده‌ای از مواد در قسمت پایینی پوست مشاهده می‌شد و در میان بخش میانی و بالایی پوست هیچ ماده‌ای مشاهده نشد. محصولات مونوفازی مانند دزیریال در این مطالعه، ماده هیالورونیک اسید را در تمام قسمت‌های پوست به‌صورت مخازن بزرگی نشان دادند [9]. این الگوهای یکسان در میان بیماران، قابل‌پیش‌بینی است [12]. توانایی بلوترو در پراکندگی یکنواخت در ناحیه هدف و بافت‌های مجاور، مربوط به وجود نواحی با درجات متغیر کراس‌لینک شدن است که در آن برخی نواحی سخت‌تر هستند، یعنی دانسیته کراس‌لینک‌شده بالاتری دارند و این نواحی، مجاور مناطق نرم‌تر هستند که دانسیته کراس‌لینک‌شده، پایین‌تر است [13]. این امر، به حفظ انسجام ژل و مقاومت چشمگیر آن در برابر تغییر شکل منجر می‌شود. ویسکوزیته پایین در نورامیس و دزیریال، تزریق آسان‌تر آن‌ها را از‌طریق نیدل‌های با قطر کمتر و با فشار کمتر میسر می‌کند. گزارشات نشان می‌دهند که بلوترو توزیع یکنواختی در گستره بافت داشته و بنابراین می‌تواند در محدوده عمقی وسیع‌تری در بافت، همانند نواحی بسیار سطحی برای اصلاح خطوط بسیار ریز تا عمیق تزریق شود. با‌این‌حال، محصولاتی مانند ژوویدرم که با تکنولوژی‌های کراس‌لینک کردن متفاوتی تولید می‌شوند، متشکل از ژل‌هایی با مخلوطی از هیالورونیک اسیدهای کراس‌لینک‌شده هستند. این مخلوط شامل مولکول‌های هیالورونیک اسید با وزن مولکولی بالا و پایین هستند که در آن مولکول‌های با زنجیره کوتاه، غالب هستند. این تکنولوژی ژلی با چسبندگی متوسط را تولید می‌کند که دارای جی‌پرایم بالا بوده و سخت است. این ویژگی‌ها سبب ایجاد یک ژل حجم‌دهنده مناسب برای تزریق سوپرپریوستئال یا زیر‌جلدی می‌شوند [9].
آزمایشات میکروسکوپی نیز مؤید ماهیت مونوفازیک یا 2 فازی بودن هر‌یک از محصولات فیلر بود. توزیع ذرات نیز در زیر میکروسکوپ مشاهده شد. بلوترو و دزیریال، محصولات فاقد ذره بودند و نورامیس محصول پارتیکوله مشابه با رستیلن بود. مورفولوژی میکروسفرها در محصولات پارتیکوله، قبلاً به‌عنوان عوامل ایجاد واکنش‌های ناخواسته، از‌جمله واکنش‌های با شیوع پایین همچون گرانولوماتوز به دنبال استقرار میکروسفرها در سطوح نرم معرفی شده بود [14]. به‌طوری‌که ذراتی با لبه‌های تیز و غیرمعمول می‌توانند آغازگر واکنش‌های گرانولوماتوز شدید باشند [9]. 
پوست یکی از ارگان‌های بزرگ بدن بوده که تقریباً 10 درصد از وزن کل بدن را به خود اختصاص می‌دهد. این ارگان، توان تعامل با محیط را به بدن می‌دهد. عملکردهای مختلف پوسـت، حفظ و نگهداری هموستاز، به‌خصوص از‌نظر حس آثار محیطی همچون درد، فشار، گرما و نیز ممانعت از ورود میکروارگانیسم‌ها و مواد آلرژی‌زاست. از طرف دیگر، پوست ممکن است بر‌اساس فاکتورهای گوناگونی همچون سابقه خانوادگی، نژاد، فاکتورهای محیطی، سن و جنس تحت تأثیر قرار بگیرد. بنابراین، فاکتورهای مذکور می‌توانند بر کارایی ژل هیالورونیک اسید مورد‌استفاده تأثیرگذار باشند [15].

نتیجه‌گیری
تنوع محصولات ژل هیالورونیک اسید موجود در بازار دارویی، انتخاب بهترین محصول برای موارد مصرف خاص را دشوار کرده است. تمامی این محصولات دارای هیالورونیک اسید به‌عنوان ماده اولیه خود هستند، ولی تکنولوژی‌های مورد‌استقاده در مرحله کراس‌لینک کردن در محصولات مختلف، متفاوت است. آگاهی از رفتار ژل پس از تزریق، جهت انتخاب بهترین روش تزریق و عمق مناسب تزریق، ضروری است. در این راستا، در مطالعه حاضر، به‌منظور آگاهی از تأثیر تکنولوژی‌های مختلف کراس‌لینک کردن بر رفتار ژل، از آزمایش‌هایی تکرارپذیر، ساده و ارزان‌قیمت استفاده شد. هر‌یک از محصولات فیلر، برای موارد مصرف خاصی مناسب هستند و هیچ محصولی برای تمامی موارد مصرف مناسب نیست. بنابراین آگاهی از ویژگی‌های رئولوژیک یک فیلر در کنار انتخاب تکنیک مناسب و عمق مناسب تزریق و توجه به خصوصیات بیماران، از‌جمله ضخامت پوست می‌تواند برای پزشکان در انتخاب بهترین محصول جهت رسیدن به بهترین نتیجه، کمک‌کننده باشد. 

ملاحظات اخلاقی

پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه توسط کمیته اخلاق در پژوهش دانشگاه علوم‌پزشکی ایران تصویب شد (کد اخلاق: IR.IUMS.REC.1399.1330).

حامی مالی
این مطالعه تحت حمایت مالی معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم‌پزشکی ایران انجام شده است. 

مشارکت نویسندگان
مفهوم‌سازی، طراحی مطالعه، تهیه پیش‌نویس دست‌نوشته: نگار متقی دستجردی؛ کسب، تحلیل و تفسیر داده‌ها: مهدی اقسامی؛ بازبینی نقادانه دست‌نوشته برای محتوای فکری مهم: مرجان شریعت‌پناهی، حامد منتظری قدس، نظارت بر مطالعه: نگار متقی دستجردی، مرجان شریعت‌پناهی.

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان این مقاله تعارض منافع ندارد.

تشکر و قدردانی
نویسندگان مراتب سپاس و قدردانی خود را از دانشگاه علوم‌پزشکی ایران اعلام می‌دارند.



 

1. Olenius M. The first clinical study using a new biodegradable implant for the treatment of lips, wrinkles, and folds. Aesthetic Plastic Surgery. 1998; 22(2):97-101. [Link]
2. Monheit GD, Coleman KM. Hyaluronic acid fillers. Dermatologic Therapy. 2006; 19(3):141-50. [DOI:10.1111/j.1529-8019.2006.00068.x] [PMID]
3. Micheels P. Human anti-hyaluronic acid antibodies: Is it possible? Dermatologic Surgery. 2001; 27(2):185-91. [DOI:10.1046/j.1524-4725.2001.00248.x]
4. De Boulle K, Glogau R, Kono T, Nathan M, Tezel A, Roca-Martinez JX, et al. A review of the metabolism of 1, 4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers. Dermatologic Surgery. 2013; 39(12):1758-66. [DOI:10.1111/dsu.12301] [PMID] [PMCID]
5. Edwards PC, Fantasia JE. Review of long-term adverse effects associated with the use of chemically-modified animal and nonanimal source hyaluronic acid dermal fillers. Clinical Interventions in Aging. 2007; 2(4):509-19. [DOI:10.2147/CIA.S382] [PMID] [PMCID]
6. Tavsanli B, Okay O. Mechanically robust and stretchable silk/hyaluronic acid hydrogels. Carbohydrate Polymers. 2019; 208:413-20. [DOI:10.1016/j.carbpol.2018.12.088] [PMID]
7. Huang G, Chen J. Preparation and applications of hyaluronic acid and its derivatives. International Journal of Biological Macromolecules. 2019; 125:478-84. [DOI:10.1016/j.ijbiomac.2018.12.074] [PMID]
8. Aboutaleb E, Manoochehri S. [Bioequiwin: Design of a bioequivalence software (Persian)]. Journal of Guilan University of Medical Sciences. 2019; 27(108):35-44. [Link]
9. Micheels P, Sarazin D, Tran C, Salomon D. Effect of different crosslinking technologies on hyaluronic acid behavior: A visual and microscopic study of seven hyaluronic acid gels. Journal of Drugs in Dermatology. 2016; 15(5):600-6. [Link]
10. Edsman K, Nord LI , Öhrlund Å, Lärkner H, Kenne AH. Gel properties of hyaluronic acid dermal fillers. Dermatologic Surgery. 2012; 38(7):1170-9. [DOI:10.1111/j.1524-4725.2012.02472.x] [PMID]
11. Bezzola A, Micheels P. [Esthélis®, acide hyaluronique de conception Suisse. Première etude complète des caractéristiques physico-chimiques et essais cliniques (French)]. Journal de Médecine Esthétique et de Chirurgie Dermatologique. 2005. 32(125):11-20. [Link]
12. Flynn TC, Sarazin D, Bezzola A, Terrani C, Micheels P. Comparative histology of intradermal implantation of mono and biphasic hyaluronic acid fillers. Dermatologic Surgery. 2011; 37(5):637-43. [DOI:10.1111/j.1524-4725.2010.01852.x] [PMID]
13. Micheels P, Besse S, Flynn TC, Sarazin D, Elbaz Y. Superficial dermal injection of hyaluronic acid soft tissue fillers: Comparative ultrasound study. Dermatologic Surgery. 2012; 38(7pt2):1162-9. [DOI:10.1111/j.1524-4725.2012.02471.x] [PMID]
14. Lemperle G, Gauthier-Hazan N, Wolters M, Eisemann-Klein M, Zimmermann U, Duffy DM. Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers: Part 1. Possible causes. Plastic and Reconstructive Surgery. 2009; 123(6):1842-63. [DOI:10.1097/PRS.0b013e31818236d7] [PMID]
15. Azizi Khereshki N, Aryafar S, Eftekhari H, Aboutaleb E. [Formulation and in vitro evaluation of dapsone topical gel 5% (Persian)]. Journal of Guilan University of Medical Sciences. 2020; 29(1):62-75. [Link]