مقدمه
حالت تهوع یک احساس ناخوشایند به همراه اضطراب و ناراحتی است که اغلب با استفراغ همراه می‌شود. یکی از انواع تهوع، بیماری حرکت است که به دلیل حرکت سریع بدن که وضعیت تعادلی به آن عادت ندارد و یا به دلیل تضاد بین محرک‌های تعادلی و چشمی به وجود می‌آید. این بیماری از دریا، هوا و جاده تأثیر می‌پذیرد. علائم اصلی این بیماری تهوع، استفراغ و تعریق سرد و رنگ‌پریدگی است که واکنش‌های مربوط به آن افزایش تعداد تنفس، نفخ و سردرد است. بیماری حرکت به دلیل افزایش تضاد اطلاعات پردازش‌شده‌ حس‌های چندگانه است که به آن تئوری عدم مطابقت عصبی می‌گویند. بیشتر این تضادها در 2 گروه طبقه‌بندی می‌شود: 1. تضاد بین پیام‌های بینایی و تعادلی؛ 2. تضاد بین کانال و سنگ گوش. بر پایه این گروه‌ها ممکن است بیماری حرکت به وجود بیاید [1]. تصور می‌شود سیستم عصبی هیستامینرژیک در مغز، نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی بیماری حرکت ایفا کند. سیگنال‌های عدم تطابق عصبی، سیستم عصبی هیستامینرژیک را در هیپوتالاموس فعال می‌کند و گیرنده‌های H1 ساقه مغز را تحریک می‌کنند، بنابراین گیرنده‌های H1 باعث ایجاد علائم و نشانه‌های بیماری حرکت، ازجمله استفراغ می‌شوند [2].
برای پیشگیری از بیماری حرکت یا انواع دیگر تهوع، داروی دیمن‌هیدرینات توصیه می‌شود. از‌نظر شیمیایی، دیمن‌هیدرینات نمک دیفن هیدرامین و 8-کلروتئوفیلین است. دیفن هیدرامین یک آنتاگونیست گیرنده هیستامین نوع 1 است و 8- کلروتئوفیلین برای مقابله با خواب‌آلودگی آن استفاده می‌شود [3]. یکی از معایب دیمن‌هیدرینات، طعم تلخ آن است که باعث کاهش پذیرش بیماران می‌شود. بنابراین پوشاندن طعم تلخ این دارو در فرمولاسیون‌های دارویی دارای اهمیت است. همچنین باید در نظر داشت پوشاندن طعم نباید باعث کاهش اثربخشی و پایداری شیمیایی دارو شود. 
روش‌های متعددی برای پوشاندن طعم نامناسب داروها وجود دارد که شامل تولید پیش‌دارو، تشکیل نمک آنیونی و کاتیونی داروها، تهیه میکروکپسول، تهیه گرانول، اتصال به رزین‌ها، پلیمرهای کراس‌لینک‌شده و کوپلیمرهای متاکریلیک اسید است [4-6]. یکی از راه‌های دیگر برای پوشاندن طعم، استفاده از شیرین‌کننده‌هایی مثل اسپارتام و سدیم ساخارین است. اما پروسه استفاده از روکش پلیمری در پوشاندن طعم داروها روش رایجی است که امروزه به میزان زیادی بر روی قرص‌ها و گرانول‌ها انجام می‌شود. روکش کارآمد به‌وسیله اسپری کردن محلول‌های آبی یا آلی و یا پراکنش پلیمرهای طبیعی یا سنتتیک به دست می‌آید [5]. 
پلیمر Eudragit E یک کو‌پلیمر بر پایه دی متیل آمینواتیل متاکریلات و استر متاکریلات خنثی است. اودراژیت E 3 زیرمجموعه اصلی با نام‌های اودراژیت E100 ،E12/5 و اودراژیت EPO دارد که هر سه کوپلیمرهای کاتیونی با ساختار شیمیایی مبتنی بر متاکریلات‌اند (دی متیل آمینو اتیل، بوتیل متاکریلات و متیل متاکریلات). این پلیمر حساس به pH بوده و در pH کمتر از 5/5 محلول است. این پلیمر، مانع رهش دارو در محیط دهان می‌شود، ولی به سهولت در محیط معدی حل می‌شود و گروه‌های کاتیونی آن با اسیدهای معده تشکیل نمک می‌دهند. ویسکوزیته پایین و چسبندگی خوب از ویژگی‌های اودراژیت‌های سری E است. قابلیت این پلیمر به‌عنوان محافظ رطوبت روکش فیلم به اثبات رسیده است. پراکندگی آبی این پلی متاکریلات با غلظت نسبتاً بالای پلیمر، روکش فیلم را کارآمدتر می‌کند. کو‌پلیمر متاکریلات، روکش فیلم قابل‌انعطاف، صاف و بی‌عیبی تولید می‌کند. بسته به ماهیت فیلم، استفاده از اکسپیانت‌های مختلفی نیاز است، مثل پلاستی سایزر و سورفکتانت. گاهی کوپلیمر پلی متاکریلات با شیرین‌کننده‌هایی مثل اسپارتام و ساخارین سدیم با غلظت 2 تا 5 درصد روی پلیمر خشک ترکیب می‌شود، اما استفاده از طعم‌دهنده‌ها به‌خاطر تشکیل کمپلکس شیمیایی و کاهش پایداری محدود شده است [7-9]. اودراژیت‌های سری E در صنعت داروسازی معمولاً جهت ایجاد روکش فیلم، پوشاندن بو و مزه، محافظت دارو در برابر رطوبت و نور استفاده می‌شوند. مطالعات زیادی نشان می‌دهند انواع اودراژیت E برای تهیه قرص‌های روکش‌شده، قرص‌های باز‌شونده در دهان، نانوسوسپانسیون‌ها و لیپوزوم‌ها کاربرد دارند [4، 10-12].
استفاده از شکل دارویی گرانول در مقایسه با قرص باعث راحت‌تر کردن بلع برای افراد، خصوصاً کودکان و افراد دارای دشواری در بلع اشکال دارویی، مانند قرص یا کپسول می‌شود. ازآنجا‌که کودکان یکی از مهم‌ترین اقشار مبتلا به بیماری حرکت بوده و از طرفی بلع قرص برای بسیاری از این کودکان دشوار است، طراحی شکل دارویی جایگزین قرص برای این دسته از مصرف‌کنندگان ضروری به نظر می‌رسد. از طرفی شکل دارویی مایع (شربت یا سوسپانسیون) نیز از دیمن‌هیدرینات در بازار دارویی موجود نبوده و به‌طور‌کلی طعم‌پوشانی و حفظ پایداری در اشکال دارویی مایع از اشکال دارویی جامد دشوارتر است. از‌این‌رو طراحی و ساخت شکل دارویی گرانول، به‌عنوان یک شکل دارویی جامد در کنار روکش‌دهی گرانول‌ها با استفاده از پلیمر برای پوشاندن طعم تلخ داروی دیمن‌هیدرینات می‌تواند شکل دارویی ایدئالی برای مصرف‌کنندگان، به‌ویژه اطفال فراهم کند. بنابراین هدف این مطالعه، توسعه یک پروسه روکش‌دهی با استفاده از آب یا حلّال آبی، برای پوشاندن مزه و محافظت از رطوبت با استفاده از پلیمر اودراژیت E است. در این مطالعه، تلاش بر این است تا با استفاده از اودراژیت E طعم تلخ گرانول‌های داروی دیمن‌هیدرینات پوشانده شود و میزان اثربخشی این پلیمر در طعم‌پوشانی و آزادسازی دارو مشخص شود.

روش‌ها
مواد شیمیایی
دیمن‌هیدرینات از شرکت جالینوسِ ایران تهیه شد. نشاسته، آویسل، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز 10000، اودراژیت E، پتاسیم دی هیدروژن فسفات، استون، هیدروکلریک اسید و سود (NaOH) از شرکت مرکِ آلمان تهیه شدند. سایر مواد نیز با درجه آنالتیکال بوده و بدون خالص‌سازی اضافه‌تری مصرف شدند. از آب‌مقطر (موجود در آزمایشگاه فارماسیوتکیس دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان) برای آماده‌سازی محلول‌ها استفاده شد. 

روش تهیه فرمولاسیون‌ها
برای تهیه کردن گرانول‌های دیمن‌هیدرینات از روش گرانولاسیون مرطوب استفاده شد. بدین ترتیب که پودر داروی دیمن‌هیدرینات با نشاسته و آویسل با نسبت 1-0/5-0/5 به‌طور کامل مخلوط شد (جدول شماره 1) و با افزودن محلول 0/5 درصد (وزنی ـ حجمی) از هیدروکسی پروپیل متیل سلولز  10000 به‌عنوان چسب گرانول‌سازی، یک مخلوط یکنواخت با رطوبت مناسب حاصل شد (مقدار 0/5 گرم از پلیمر در آب حل شد و حجم نهایی به 100 سی‌سی رسید).


در مرحله بعد مخلوط از الک با مش 20 عبور داده شد تا گرانول‌ها تشکیل شوند. با قرار‌گیری گرانول‌ها در آون (45 درجه سانتی‌گراد به مدت 48 ساعت) و تبخیر حلال (آب) گرانول‌ها خشک شدند. در بخش دوم کار، گرانول‌ها با غلظت‌های مختلف از محلول اودراژیت E در استون، به روش روکش‌دهی با دیگ روکش شدند (جدول شماره 2).



بررسی جریان‌پذیری گرانول‌ها
اندازه‌گیری زاویه سکون
برای اندازه گیری زاویه سکون، گرانول‌ها از یک قیف که در ارتفاع مشخصی از سطح صاف بود، عبور داده شدند. تجمع توده گرانول‌ها بر روی سطح، به‌صورت مخروطی است. طبق معادله شماره 1، از تقسیم ارتفاع مخروط ایجاد‌شده (h) به شعاع آن (r)، تانژانت زاویه سکون محاسبه می‌شود (فرمول شماره 1) [13].



اندازه‌گیری دانسیته بالک
برای اندازه‌گیری دانسیته بالک، گرانول‌ها درون استوانه مدرج ریخته و وزن و حجم آن محاسبه شد. سپس دانسیته بالک از تقسیم وزن به حجم گرانول‌ها به دست می‌آید [14].

اندازه‌گیری دانسیته فشرده
جهت اندازه گیری دانسیته فشرده گرانول‌های روکش‌شده، درون استوانه مدرج ریخته شدند و به کمک دستگاه به آن‌ها ضربات مکانیکی وارد شد. دانسیته فشرده از تقسیم وزن گرانول‌ها بر حجم آن‌ها پس از فشرده شدن محاسبه می‌شود [14]. 

محاسبه اندیس کار و ضریب هاسنر
جهت بررسی جریان‌پذیری گرانول‌ها، اندیس کار و ضریب هاسنر به ترتیب طبق فرمول‌های شماره 2 و 3 محاسبه شدند [15]. در یک پودر با جریان‌پذیری بالا، دانسیته بالک و دانسیته فشرده از‌نظر مقدار نزدیک هم هستند. بنابراین اندیس کار کوچک خواهد بود. از طرف دیگر، در یک پودر با جریان‌پذیری کم، دانسیته بالک و دانسیته تفاوت بیشتری با هم دارند که موجب افزایش مقدار این شاخص می‌شود. 





مراحل مربوط به بررسی جریان‌پذیری (1-3 تا 3-4) 3 بار تکرار شد.

منحنی استاندارد دیمن‌هیدرینات 
جذب UV هر‌یک از غلظت‌های استاندارد (50، 25، 12/5، 6/25، 3/125 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) در طول موج 276/4 برای pH‌=1 با دستگاه اسپکتروفتومتر Biowave II UV (Biochrom، انگلستان) 3 بار و در 3 روز متوالی اندازه‌گیری شد. همچنین این کار در طول موج 278/4 برای  pH‌=‌6/8 انجام شد. با رسم نمودار غلظت ـ جذب UV به ترتیب مطابق تصویر‌های شماره 1 و 2 منحنی‌های استاندارد رسم شد و معادله خط و ضریب رگرسیون آن مشخص شد. 

محاسبه درصد افزایش وزن گرانول‌ها
گرانول‌ها قبل از روکش کردن وزن شدند. بعد از روکش‌دهی و خشک شدن روکش، مجدداً گرانول‌ها وزن ‌شدند. درصد افزایش وزن طبق فرمول شماره 4 محاسبه شد. این تست 3 بار تکرار شد.



محاسبه میزان کارایی تکنیک روکش کردن
گرانول‌ها قبل از روکش کردن وزن شدند. بعد از روکش‌دهی و خشک شدن روکش، مجدداً گرانول‌ها وزن شدند. اختلاف وزن قبل و بعد روکش‌دهی حساب شد و بر وزن مورد‌انتظار (در صورت روکش‌دهی100  درصد) تقسیم و در 100 ضرب شد تا میزان کارایی روکش کردن به‌صورت درصد محاسبه شود (فرمول شماره 5). 



آزمون رهش دارو
این آزمون با استفاده از دستگاه شماره 2 فارماکوپه آمریکا (Paddle apparatus) انجام گرفت [16]. دمای محیط انحلال در 2±37 درجه سانتی‌گراد تنظیم شد. گرانول‌های تهیه‌شده از فرمولاسیون‌های مختلف درون 900 سی‌سی محیط انحلال قرار گرفت، سپس بخش پارویی دستگاه با سرعت 100 دور در دقیقه شروع به حرکت کرد. تست انحلال در 2 pH معادل 6/8 (بافر فسفات) جهت شبیه‌سازی شرایط دهان و pH معادل 1 (هیدروکلریک اسید 0/1 نرمال) جهت شبیه‌سازی شرایط مشابه معده انجام گرفت. طی زمان‌های 1، 3، 5، 10، 15، 20، 30، 45، 60 و 90 دقیقه از شروع تست، نمونه‌برداری با حجم 5 میلی‌لیتر از محیط انحلال صورت گرفت که با حجم مساوی از محیط تازه هم‌دما جایگزین شد. جذب نمونه‌ها با دستگاه اسپکتروفتومتر Biowave II UV (Biochrom، انگلستان) اندازه‌گیری شد و غلظت داروی آزاد‌شده با جای‌گذاری در فرمول منحنی استاندارد محاسبه شد. با رسم منحنی غلظت داروی آزاد‌شده در برابر زمان‌های موردبررسی، نمودار غلظت ـ زمان به دست آمد که الگوی آزاد‌سازی دارو در بازه‌های زمانی مختلف را نشان می‌دهد. این تست در هر دو محیط 3 بار تکرار شد.

تست تعیین محتوای دارویی
بری انجام این تست، 100 میلی‌گرم از گرانول‌های روکش‌نشده از دیمن‌هیدرینات در یک بالون حجمی 250 میلی‌لیتری حاوی بافر فسفات با pH =6/8 حل شد و حجم نهایی به 250 میلی‌لیتر رسید. سپس محلول به‌دست‌آمده فیلتر شد و جذب UV در طول موج 278/4 نانومتر بررسی شد. این تست 3 بار تکرار شد.

ارزیابی طعم فراورده
از 10 داوطلب در گروه سنی 18 تا 45 سال از هر دو جنس زن و مرد برای مقایسه طعم گرانول‌ها استفاده شد. ارزیابی طعم گرانول‌ها به‌صورت یک‌سو‌کور و تصادفی انجام شد. ابتدا فرمولاسیون بدون روکش در 2 میلی‌لیتر آب پراکنده شد و از هر‌یک از داوطلبین خواسته شد آن را 30 تا 40 ثانیه در دهان خود نگه دارند و از‌نظر احساس تلخی به آن از صفر تا 5 نمره دهند (صفر بهترین و 5 بد‌ترین طعم). سپس گرانول‌های روکش‌دار با غلظت‌های مختلف به داوطلبین داده و دوباره خواسته شد این تست را تکرار کنند. الگوی نمره‌دهی مطابق مقیاس لذت اصلاح‌شده است: صفر= بدون طعم، 1= آستانه، 2= کمی تلخ، 3= متوسط تلخ، 4= تلخ و 5= شدیداً تلخ. بین ارزیابی هر فرمولاسیون، دوره‌های استراحت مناسب در نظر گرفته شد که امکان نوشیدن مقادیر کافی آب برای داوطلبین فراهم شود [17]. 

محاسبات آماری
تمام متغیرهای مورد‌بررسی 3 بار تکرار شدند؛ میانگین و انحراف معیار آن‌ها محاسبه شد. برای مقایسه میانگین هر متغیر در فرمولاسیون‌های مختلف از آزمون آماری آنووا با سطح معناداری 0/05 استفاده شد. پس از معنا‌دار شدن آزمون آنووا برای یافتن پاسخی که اختلاف معنی‌دار با بقیه دارد، از تست تعقیبی ستیودنت نیومن کولز استفاده شد.

یافته‌ها
بررسی جریان‌پذیری پودر با محاسبه زاویه سکون، اندیس کارر و ضریب هاسنر
جریان‌پذیری پودر با اندازه‌گیری زاویه سکون، اندیس کارر و ضریب هاسنر بررسی شد. برای محاسبه 2 مورد آخر دانسیته بالک و دانسیته فشرده اندازه‌گیری شد و با قرار دادن در فرمول‌های مربوط، هر پارامتر محاسبه شد. نتایج بررسی اندازه‌گیری در جدول شماره 3 آورده شده است.


مقادیر عددی زاویه سکون در فرمولاسیون‌های مختلف به‌طور کلی کمتر از 35 درجه بود و با مقایسه نتایج با جدول ارائه‌شده در فارماکوپه ایالات متحده [18]، می‌توان گفت جریان‌پذیری گرانول‌ها خوب است، اما با تهیه گرانول‌ها به‌طور محسوسی جریان‌پذیری افزایش یافت.
شاخص کارر در تمام فرمولاسیون‌ها کمتر از 1 درصد بود که نشان‌دهنده جریان‌پذیری مناسب پودرها است و با مقایسه این شاخص بین پودر‌ها و گرانول‌ها می‌توان تشخیص داد جریان‌پذیری گرانول‌ها بهتر از نمونه‌های پودر بود. 
شاخص هاوسنر کمتر از 1/11، نشان‌دهنده جریان‌پذیری عالی و بین 1/12 تا 1/18 نشان‌دهنده جریان‌پذیری خوب نمونه است. نتایج نشان می‌دهند نمونه‌های پودری جریان‌پذیری خوبی داشتند، اما جریان‌پذیری گرانول‌ها بهتر از نمونه‌های پودر بود.

محاسبه درصد افزایش وزن گرانول‌ها
برای محاسبه درصد افزایش وزن، گرانول‌ها قبل از روکش‌کردن و همچنین بعد از روکش‌دهی و خشک‌ شدن روکش وزن شدند. درصد افزایش وزن طبق معادله ارائه‌شده در بخش مواد و روش‌ها محاسبه شد. نتایج در تصویر شماره 3 به نمایش درآمدند.

نتایج نشان می‌دهند با افزایش ضخامت روکش گرانول‌ها، وزن نهایی آن‌ها بالا‌تر می‌رود و فرمولاسیون 4 با بیشترین ضخامت روکش بالاترین درصد افزایش وزن را داشت.

محاسبه میزان کارآیی روکش کردن
این آزمون 3 بار تکرار شد و میزان کارایی روکش کردن در تصویر شماره 4 نمایش داده شده است.

تکنیک روکش‌ کردن برای تمام فرمولاسیون‌ها یکسان بود و  نتایج نشان داد غلظت محلول روکش تأثیر معناداری بر راندمان روکش‌دهی نداشت.

تست آزاد‌سازی دارو از گرانول‌های فرمولاسیون‌ها در pH=6/8 
تست آزاد‌سازی دارو از شکل دارویی با دستگاه شماره 2 فارماکوپه آمریکا (Paddle) انجام گرفت. تست انحلال در pH معادل 6/8 (بافر فسفات) انجام گرفت. طی زمان‌های 1، 3، 5، 10، 15، 20، 30، 45، 60، 90 دقیقه از شروع تست، نمونه‌برداری و غلظت داروی آزاد‌شده محاسبه شد.
نتایج تست آزاد‌سازی دارو در pH=6/8 نشان می‌دهند که با افزایش ضخامت روکش پلیمری سرعت آزاد‌سازی دیمن‌هیدرینات و مقدار نهایی آزاد‌شده از آن طی زمان آزمایش کاهش یافت. فرمولاسیون 4 (با بیشترین ضخامت روکش) کمترین سرعت آزاد‌سازی و فرمولاسیون 1 (با کمترین ضخامت روکش) بیشترین سرعت آزاد‌سازی دارو را نشان داد (تصویر شماره 5).

مقدار داروی آزاد‌شده در انتهای آزمایش برای تمام فرمولاسیون‌ها کمتر از 10 درصد بود که نشان‌دهنده مقاومت روکش در برابر انحلال در pH مورد‌بررسی می‌باشد.

تست آزاد‌سازی دارو از گرانول‌های فرمولاسیون‌ها در pH=1 
پس از گذشت 90 دقیقه pH محیط انحلال تغییر یافت تا شرایط مشابه محیط معده (1=pH) شود. در زمان‌های 20،10، 30، 45، 60، 90 نمونه‌برداری صورت گرفت. نتایج آزاد‌سازی دارو از فرمولاسیون‌های مختلف در این pH در تصویر شماره 6 نشان داده شده است. 

نتایج نشان داد روکش پلیمری در pH اسیدی حل شد که در نتیجه آن، سرعت آزاد‌سازی دارو به‌طور چشمگیری افزایش یافت. بیشترین سرعت آزاد‌سازی مربوط به فرمولاسیون 1 (با کمترین ضخامت روکش پلیمری) و کمترین سرعت مربوط به فرمولاسیون 4 (با بیشترین ضخامت روکش پلیمری) بود که پس از گذشت 90 دقیقه بین 84/334 تا 96/359 درصد دارو آزاد شد (تصویر شماره 6).

ارزیابی طعم فراورده
طعم فرمولاسیون بدون روکش (شماره 1) برای اکثر داوطلب‌ها ناخوشایند بود. سپس گرانول‌های روکش‌دار با غلظت‌های مختلف به داوطلبین داده و دوباره خواسته شد این تست را تکرار کنند. محاسبات آماری نشان دادند با افزایش ضخامت روکش، طعم دارو به‌طور معناداری بهتر پوشانده شد. نتایج ارزیابی طعم گرانول‌ها در تصویر شماره 7 به نمایش در آمده است.

بحث 
بررسی کارایی روش روکش کردن گرانول‌ها
در این پژوهش گرانول‌های دیمن‌هیدرینات با روش گرانولاسیون مرطوب تهیه شدند. بدین‌ترتیب که پودر داروی دیمن‌هیدرینات با نشاسته و آویسل با نسبت 1‌–‌0/5-0/5 به‌طور کامل مخلوط شد و با افزودن محلول 0/5 درصد (وزنی ـ حجمی) از هیدروکسی پروپیل متیل سلولز به‌عنوان چسب گرانول‌سازی، یک مخلوط یکنواخت با رطوبت مناسب حاصل شد. در مرحله بعد مخلوط از الک عبور داده شد تا گرانول‌ها تشکیل شوند. سپس گرانول‌ها با غلظت‌های مختلف از Eudragit E روکش شدند. ایجاد پوشش پلیمری با روش pan coating انجام شد و محلول پلیمر در استون بر روی گرانول‌ها اسپری شد. نتایج نشان داد راندمان روکش‌دهی بین 80/05 تا 90/64 درصد بود که نشان‌دهنده کارایی مناسب این روش است. ضخامت روکش با‌توجه‌به مقدار پلیمر مورد‌استفاده در هر فرمولاسیون متفاوت بود. در فرمول اول 5/2 درصد از Eudragit E در مقدار معینی استون حل شد. در فرمولاسیون 2، 3 و 4 به ترتیب 5، 10 و 15 درصد از محلول روکش استفاده شد. با‌توجه‌به تصویر شماره 3 افزایش وزن فرمولاسیون‌ها پس از روکش‌ کردن روند افزایشی داشت و تفاوت وزن نهایی آن‌ها معنادار بود (‌P‌<0/05). در‌واقع بیشترین وزن روکش را فرمول 4 با 15 درصد روکش داشت. 

بررسی سرعت آزاد‌سازی دارو در فرمولاسیون‌های تهیه‌شده
ابتدا تست انحلال در pH معادل 6/8 (بافر فسفات) انجام گرفت. با‌توجه‌به نمودارهای مقدار داروی آزاد‌شده در برابر زمان، پس از گذشت 90 دقیقه از شروع آزمون، بین 3/684 تا 8/208 درصد از دارو از فرمولاسیون‌های مختلف آزاد شد که نشان‌دهنده مقاومت روکش پلیمری در برابر نفوذ آب و آزاد شدن دارو در این pH است. با مهار آزاد‌سازی دارو در محیط دهان (pH‌=‌6/8) طعم تلخ دارو احساس نخواهد شد. نتایج نشان می‌دهند با افزایش ضخامت روکش پلیمری سرعت آزاد‌سازی دیمن‌هیدرینات و مقدار نهایی آزاد‌شده از آن طی زمان آزمایش، به‌طور معناداری کاهش یافت (P‌<0/05). فرمولاسیون 4 (با بیشترین ضخامت روکش) کمترین سرعت آزاد‌سازی و فرمولاسیون 1 (با کمترین ضخامت روکش) بیشترین سرعت آزاد‌سازی دارو را نشان داد (تصویر های شماره 4 و 5). 
در ادامه آزمایش، pH محیط انحلال تغییر یافت تا شرایط مشابه محیط معده (pH‌=‌1) شود. نتایج نشان داد روکش پلیمری در pH اسیدی حل شد که در‌نتیجه آن سرعت آزاد‌سازی دارو به‌طور چشمگیری افزایش یافت. مطالعات گذشته نشان دادند pKa اودراژیت E معادل 6/3 است و در محیط اسیدی با پروتونه شدن گروه‌های آمین، این پلیمر به‌خوبی هیدراته می‌شود [19]. بیشترین سرعت آزاد‌سازی مربوط به فرمولاسیون 1 (با کمترین ضخامت روکش پلیمری) و کمترین سرعت مربوط به فرمولاسیون 4 (با بیشترین ضخامت روکش پلیمری) بود (تصویر های شماره 4 و 6). پس از گذشت 90 دقیقه بین 84/334 تا 96/359 درصد دارو آزاد شد.
در پژوهش‌های گذشته لوپالکو و همکارانش میکروبیدهای پروپرانولول هیدروکلراید را با استفاده از اودراژیت EPO برای پوشاندن طعم تلخ روکش‌دهی کردند. در این مطالعه میزان رهش دارو در pH‌های 1/2، 4، 5/5 و 6/8 بررسی شد. نتایج نشان داد با کاهش pH، میزان و سرعت رهش دارو از میکروذرات افزایش می‌یابد که این نتایج با نتایج آزمون آزاد‌سازی در پژوهش جاری همسو است [20]. همچنین سامانی و همکارانش میکروذرات سوماتریپتان را با استفاده از اودراژیت E با هدف طعم‌پوشانی روکش کردند و میزان رهش دارو را از این میکروذرات در اسید هیدروکلریک 0/1 مولار و بافر فسفات pH=6/8 مقایسه کردند. نتایج نشان داد در محلول هیدروکلریک اسید طی 15 دقیق حدود 70 درصد دارو آزاد شد، در‌حالی‌که در بافرفسفات ظرف 15 دقیقه کمتر از 20 درصد داروی موجود در میکروذرات رهش یافته بود که مجدداً تأیید‌کننده نتایج مطالعه حاضر است [21]. 

بررسی محتوای دارویی
در این تست مقدار داروی موجود در 100 میلی‌گرم از گرانول‌های روکش‌نشده تعیین شد. نتایج نشان دادند 0/283±‌47/883 میلی‌گرم دارو در هر 100 میلی‌گرم از گرانول‌ها وجود دارد. طبق جدول فرمولاسیون‌ها، مقدار تئوری مورد‌انتظار، 50 میلی‌گرم دارو در هر 100 میلی‌گرم از گرانول‌ها است، به این ترتیب راندمان تکنیک تهیه گرانول 95/766 درصد است.

بررسی میزان پوشاندن طعم دارو
برای بررسی طعم فرمولاسیون‌های تهیه‌شده، از 10 داوطلب برای مقایسه طعم گرانول‌ها استفاده شد. طبق نتایج تصویر شماره 7 طعم فرمولاسیون بدون روکش برای اکثر داوطلب‌ها ناخوشایند بود. سپس گرانول‌های روکش‌دار با غلظت‌های مختلف به داوطلبین داده و دوباره خواسته شد این تست را تکرار کنند. محاسبات آماری نشان دادند با افزایش ضخامت روکش، طعم دارو به‌طور معناداری بهتر پوشانده می‌شود (P<0/05). بهترین فرمولاسیون از‌لحاظ طعم شماره 4 با 15 درصد روکش پلیمری بود. نتایج مطالعات قبلی، همسو با یافته‌های این پژوهش بوده و نشان می‌دهند اودراژیت E برای ایجاد روکش پلیمری در اشکال دارویی جامد و پوشاندن طعم نامناسب داروها کارآمد است [10، 21-24]. 
در پژوهشی، دراشکوویچ و همکارانش اثر Eudragit E PO را در پوشاندن طعم تلخ داروها ارزیابی کردند. آن‌ها از استامینوفن و کافئین به‌عنوان داروهای مدل استفاده کردند. برای روکش‌ کردن دارو از تکنیک پوشش دهی در بستر سیال استفاده شد. دارو در یک محفظه معلق شد و محلول حاوی پلیمر بر روی آن اسپری شد. گرانول‌های تهیه‌شده سپس به‌صورت قرص پرس شدند و شکل دارویی نهایی از نظر پوشانده شدن طعم دارو ارزیابی شد. نتایج تست بر روی افراد داوطلب نشان داد این پلیمر تا حد زیادی طعم تلخ داروها را می‌پوشاند. این نتایج با ارزیابی‌های ما در پژوهش اخیر همخوانی دارد [10].

نتیجه‌گیری
در این مطالعه از تکنیک گرانولاسیون برای تولید شکل دارویی جامد از دیمن‌هیدرینات استفاده شد. سپس برای پوشاندن طعم تلخ دارو، محلولی از پلیمر اودراژیت E با غلظت‌های مختلف بر روی گرانول‌ها اسپری شد. نتایج ارزیابی طعم دارو نشان دادند روکش پلیمری اودراژیت برای پوشاندن طعم دارو مناسب است. این پلیمر به pH محیط انحلال حساس است و در محیط قلیایی در آب نامحلول و در محیط اسیدی محلول است. نتایج تست انحلال نشان داد این ویژگی سبب ممانعت از رهش دارو در محیط دهان و آزاد‌سازی آن در محیط معده می‌شود. ارزیابی‌های فیزیکی گرانول‌های تهیه‌شده نشان دادند پس از تشکیل گرانول‌ها جریان‌پذیری فرمولاسیون بهبود یافت. همچنین بازده تکنیک روکش کردن با دیگ مناسب بود. به‌طور‌کلی تمام فرمولاسیون‌ها ویژگی‌های فیزیکی مناسبی داشتند، اما فرمولاسیون شماره 4 با بیشترین ضخامت روکش، بهترین نتیجه را از‌نظر طعم فراورده داشت. نکته قابل‌توجه هزینه پایین و سهولت تکنیک‌های مورد استفاده جهت تهیه گرانول و روکش‌دهی است که قابلیت استفاده در حجم زیاد و امکان تولید صنعتی را فراهم می‌کند. 

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه در سیزدهمین جلسه شورای آموزشی دانشکده داروسازی دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان، مورخ 1396/6/15 تحت عنوان پروپوزال پایان‌نامه دکترای حرفه‌ای داروسازی به تصویب رسید.

حامی مالی
این مطالعه از پایان نامه دکتری ندا سلیمی، دانشگاه علوم‌پزشکی گیلان استخراج شده است. این تحقیق هیچ‌گونه کمک مالی از سازمان‌های تأمین مالی در بخش‌های عمومی، تجاری یا غیرانتفاعی دریافت نکرد.

مشارکت نویسندگان
نگارش پیش‌نویس: احمد هادی‌پور، ندا سلیمی؛ تحقیق و بررسی، منابع: ندا سلیمی؛ روش‌شناسی، اعتبار‌سنجی، تحلیل، نظارت: یوسف جواد‌زاده؛ مفهوم‌سازی، ویراستاری و نهایی‌سازی نوشته، نظارت، مدیریت پروژه: زهرا حصاری.

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان این مقاله تعارض منافع ندارد.

تشکر و قدردانی
نویسندگان بر خود لازم می‌دانند از دانشکده داروسازی دانشگاه علوم‌پزشکی تبریز که در این پژوهش ما را همراهی کردند، تشکر و قدردانی کنند.

References

1. Schmäl F. Neuronal mechanisms and the treatment of motion sickness. Pharmacology. 2013; 91(3-4):229-41. [DOI:10.1159/000350185] [PMID]
2. Kumar P, Anilakumar K, Mallesha Y, Sharma R. motion sickness: Manifestations and Prevention. Defence Life Science Journal. 2020; 5(3):230-7. [Link]
3. Jadhav YG, Galgatte UC, Chaudhari PD. Overcoming poor solubility of dimenhydrinate: Development, optimization and evaluation of fast dissolving oral film. Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2018; 8(4):721-5. [DOI:10.15171/apb.2018.081] [PMID]
4. Amelian A, Winnicka K. Polymers in pharmaceutical taste masking applications. Polimery. 2017; 62(6):419-27. [DOI:10.14314/polimery.2017.419]
5. Joshi S, Petereit HU. Film coatings for taste masking and moisture protection. International Journal of Pharmaceutics. 2013; 457(2):395-406. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2013.10.021] [PMID]
6. Dubey A, Tiwari BK, Sharma N. Taste masking technologies: A review. Journal of Pharmaceutical Negative Results. 2022; 13(8):4858-67. [Link]
7. Patra CN, Priya R, Swain S, Jena GK, Panigrahi KC, Ghose D. Pharmaceutical significance of Eudragit: A review. Future Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017; 3(1):33-45. [DOI:10.1016/j.fjps.2017.02.001]
8. Thakral S, Thakral NK, Majumdar DK. Eudragit®: A technology evaluation. Expert opinion on Drug Delivery. 2013; 10(1):131-49. [DOI:10.1517/17425247.2013.736962] [PMID]
9. Nollenberger K, Albers J. Poly (meth) acrylate-based coatings. International Journal of Pharmaceutics. 2013; 457(2):461-9. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2013.09.029] [PMID]
10. Drašković M, Medarević D, Aleksić I, Parojčić J. In vitro and in vivo investigation of taste-masking effectiveness of Eudragit E PO as drug particle coating agent in orally disintegrating tablets. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017; 43(5):723-31. [DOI:10.1080/03639045.2016.1220572] [PMID]
11. Schichtel J. Determination of the dissolution behavior of celecoxib-eudragit E 100-nanoparticles using cross-flow filtration [PhD Dissertation]. Mainz: Johannes Gutenberg-Universität, 2016. [Link]
12. Koshti AR, Jadhav SB, Bari M, Barhate S. Formulation optimization and Evaluation of Orodispersible Tablet of taste masked Fexofenadine hydrochloride. Asian Journal of Pharmacy and Technology. 2019; 9(3):212-9. [DOI:10.5958/2231-5713.2019.00036.9]
13. Chakravarthy KK, Younus M, Shaik S, Pisipati SVV. Formulation and evaluation of enteric coated pellets of omeprazole. International Journal of Drug Development and Research. 2012; 4(4):257-64. [Link]
14. Shah RB, Tawakkul MA, Khan MA. Comparative evaluation of flow for pharmaceutical powders and granules. AAPS PharmSciTech. 2008; 9(1):250-8. [DOI:10.1208/s12249-008-9046-8] [PMID]
15. Traina K, Cloots R, Bontempi S, Lumay G, Vandewalle N, Boschini F. Flow abilities of powders and granular materials evidenced from dynamical tap density measurement. Powder Technology. 2013; 235:842-52. [DOI:10.1016/j.powtec.2012.11.039]
16. Singhvi G, Singh M. In-vitro drug release characterization models. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2011; 2(1):77-84. [Link]
17. Kadota K, Terada H, Fujimoto A, Nogami S, Uchiyama H, Tozuka Y. Formulation and evaluation of bitter taste-masked orally disintegrating tablets of high memantine hydrochloride loaded granules coated with polymer via layering technique. International Journal of Pharmaceutics. 2021; 604:120725. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2021.120725] [PMID]
18. Chapter G. 1174> Powder flow. USP33-NF28. 2010. [Link]
19. Leopold CS, Eikeler D. Eudragit® E as coating material for the pH-controlled drug release in the topical treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Journal of Drug Targeting. 1998; 6(2):85-94. [DOI:10.3109/10611869808997884] [PMID]
20. Lopalco A, Denora N, Laquintana V, Cutrignelli A, Franco M, Robota M, et al. Taste masking of propranolol hydrochloride by microbeads of EUDRAGIT® E PO obtained with prilling technique for paediatric oral administration. International Journal of Pharmaceutics. 2020; 574:118922. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2019.118922] [PMID]
21. Samani SM, Zolfaghari N, Parhizkar E, Ahmadi F. Orally fast disintegrating tablets of sumatriptan loaded Eudragit E microparticles: A promising choice for taste masking. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2017; 8:2003-12. [Link]
22. Keating A. Formulation and assessment of taste masked combination therapies for the treatment of paediatric tuberculosis [PhD dissertation].London: University College London; 2017. [Link]
23. Herry C, Ailhas C. Granules of an active substance with double taste-masking technique, method for the production thereof, and orodispersible tablets containing same. Washington: Google Patents; 2019. [Link]
24. Kumar RS, Kiran AS. Taste masking technologies: A boon for oral administration of drugs. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2019; 9(4-A):785-9. [DOI:10.22270/jddt.v9i4-A.3590]