مقدمه
استاتینها مهارکنندههای هیدروکسیمتیلگلوتاریلکوآ ردوکتاز هستند. این داروها برای پیشگیری از آترواسکلروزس استفاده میشوند [
1]. افراد، پاسخگویی متفاوتی به استاتینها دارند. تفاوتهای ژنتیکی یکی از عوامل مؤثر در پاسخگویی متفاوت به این داروهاست [
2]. در بیمارانی که متابولیزکننده ضعیف هستند، سطح سرمی استاتینها افزایش مییابد و به عوارض جانبی منجر میشود که سریعتر از حالت عادی رخ میدهند. به همین دلیل تشخیص متابولیزکنندههای ضعیف از اهمیت خاصی برخوردار است [
3،
4].
اکثر داروها در افراد مختلف، اثرات متفاوتی ایجاد میکنند که این خود نتیجه تنوع قابلتوجه آنزیمهای متابولیسمکننده دارو در بین افراد است. ابرخانواده سیتوکروم P450 آنزیمهای اصلی متابولیزکننده دارو را که مسئول متابولیسم اکثر داروها هستند، دربر میگیرد [
5]. آنزیم CYP2D6 یکی از مهمترین آنزیمهای دخیل در متابولیسم داروها و یکی از اعضای این ابرخانواده است [
6]. فعالیت این آنزیم ممکن است در بین افراد از صفر تا افزایشیافته متفاوت باشد [
7،
8]. این آنزیم تفاوتهای بینفردی را نشان میدهد که میتواند به عواقب بالینی قابل توجهی منجر شود [
9, 10]. ازاینرو، بیماران باتوجهبه ظرفیتشان برای متابولیسم دارو به 4 دسته تقسیم میشوند: متابولیزکنندههای ضعیف، متوسط، گسترده و فوق سریع [
7]. این گروهها ممکن است با مشکلات مختلفی روبهرو شوند. دُز استاندارد دارو ممکن است برای PMها مؤثر نباشد. همچنین این احتمال وجود دارد که اثر نامطلوبی بر UM داشته باشد. ژنوتیپ میتواند به شناسایی متابولیزکنندههای مختلف کمک کند. افرادی که حامل دو آلل غیرعملکردی در ژن CYP2D6 هستند، بهعنوان PM و افرادی که دارای دو آلل فعال هستند بهعنوان UM در نظر گرفته میشوند [
11].
آنزیم CYP2D6 توسط ژن CPY2D6 که روی بازوی بلند کروموزوم 13 قرار دارد، کدگذاری میشود. این ژن 4382 جفتباز از ژنوم را دربر میگیرد و متشکل از 9 اگزون و 8 اینترون است. ژن CPY2D6 یکی از چندشکلترین ژنها در خانواده سیتوکرومهاست [
12]. تاکنون بیش از 100 جهش در این ژن شناسایی شده است [
13]. این جهشها ممکن است عملکردی (آللهای رایج از این نوع: *1 و *2) یا غیرعملکردی (*3، *4، *5 و *6) باشند. علاوهبراین، بعضی از این جهشها مانند *10، *17 و *41 عملکرد را کاهش میدهند [
13]. پلیمورفیسم CPY2D6*4 یک آلل نول در انتهای '3 اینترون 3 است که باعث مختل شدن ویرایش میشود. در این جایگاه، نقص ویرایشی به تولید mRNA بلندتر با کدون توقف زودرس منجر میشود [
12]. بهعلاوه این آلل، شایعترین آلل غیرعملکردی در خاورمیانه است [
14]. ازآنجاکه افراد حامل دو آلل غیرعملکردی در ژن CYP2D6، بهعنوان متالولیزکننده ضعیف در نظر گرفته میشوند [
11]، این آلل برای بررسی در این مطالعه انتخاب شد.
در این مطالعه، 180 بیمار ایرانی (53 مرد و 127 زن) مبتلا به LDL بالا، ازنظر پلیمورفیسم CYP2D6*4 بررسی شدند. همه بیماران بهمدت 8 هفته تحت درمان با آتورواستاتین قرار گرفتند. سپس ارتباط بین CYP2D6*4 و پاسخ به آتورواستاتین برای اولینبار در بیماران ایرانی مورد بررسی قرار گرفت.
روشها
نمونهها
در این پژوهش 180 بیمار مراجعهکننده به بیمارستان حشمت (شهر رشت) طی سالهای 1395 تا 1396 وارد مطالعه شدند. این جمعیت شامل 127 زن (70/6 درصد) و 53 مرد (29/4 درصد) بود که بین 14 تا 95 سال داشتند و میانگین سنی آنها 9/11±56/57 سال بود. سطح LDL آزمودنیها بین 70 تا 190 میلیگرم بر دسیلیتر بود.
افراد سیگاری، الکلی، افراد با سابقه فامیلی با کلسترول بالا، بیماران دارای تریگلیسیرید بالا (بیشتر از 400 میلیگرم بر دسیلیتر)، بیماری تیروئید (سطح TSH بیشتر از 5 میلییونیت بر لیتر یا کمتر از 0/4 میلییونیت بر لیتر)، بیماریهای کلیوی (کراتینین سرم بیشتر از 2 میلیگرم بر دسیلیتر در زنان و بیشتر از 2/5 میلیگرم بر دسیلیتر در مردان)، بیماریهای کبدی (سطح ALT بیشتر از 40 واحد بینالمللی در لیتر و دیابت ملیتوس (افرادی که در 2 آزمایش متوالی قند خون ناشتای بالای 140 میلیگرم بر دسیلیتر داشته باشند)، زنان باردار و زنانی که قرص ضدبارداری استفاده میکردند و افرادی که از دیگر داروهای کاهنده چربی خون بهطور همزمان استفاده میکردند، از مطالعه حذف شدند. این افراد بهمدت 8 هفته تحت درمان با آتورواستاتین (سبحاندارو، تهران، ایران) با دُز پایه قرار گرفتند و در ادامه پس از 8 هفته و پاسخدهی به درمان، نمونهگیری جهت استخراج DNA از خون با کسب رضایت آگاهانه از بیماران انجام شد. سطح LDL، قبل و بعد از درمان با آتورواستاتین اندازهگیری شد و دُز مناسب آتورواستاتین براساس غلظت LDL ایدهآل باتوجهبه شرایط هر بیمار تجویز شد. غلظت LDL هدف برای بیماران مبتلا به بیماریهای عروق کرونری ≤70 میلیگرم بر دسیلیتر و در بیمارانی که مبتلا به این بیماری نیستند ≤130 میلیگرم بر دسیلیتر است [
1].
بررسی ژنتیکی
DNA از نمونه خون کامل با استفاده از کیت DNP (شرکت، سیناژن، تهران، ایران) استخراج شد. بررسی ژنتیکی آلل CYP2D6*4 با استفاده از تکنیک ARMS-PCR انجام شد. این آلل همچنین با نامهای G1846A ،g.1846G>A و rs3892097 شناخته میشود و در اینترون 3 رونوشت NM_000106.6 ژن (CYP2D6 (c.506-1G>A واقع است. آغازگرهای ویژهای برای هر 2 نوع توالی وحشی (G) و توالی جهشیافته (A) با استفاده از برنامههای آنلاین NCBI Primer blast و Primer3Plus طراحی شدند (آغازگرها جهت تکثیر توالی وحشی رو به جلو: 5’-CCGCATCTCCCACCCCCAG-3'، معکوس : 5’-AGACTCCTCGGTCTCTCGCT-3' و آغازگرها برای تکثیر توالی جهشیافته، رو به جلو: 5'-TTGGAGTGGGTGGTGGATGG-3’، معکوس: 5’-GGGGCGAAAGGGGCGTCT-3’). واکنش PCR در حجم 20 میکرولیتر و با ترکیب مواد براساس
جدول شماره 1 انجام شد.
برنامه PCR با 5 دقیقه واسرشت اولیه در دمای 95 درجه سانتیگراد شروع شد و با سیکلهای 3 مرحلهای ادامه یافت: 30 ثانیه انکوباسیون در دمای 95 درجه سانتیگراد، 30 ثانیه در دمای اتصال (68/5 درجه سانتیگراد برای توالی وحشی و 71/5 درجه سانتیگراد برای فرم جهشیافته) و 30 ثانیه در دمای 72 درجه سانتیگراد. واکنش PCR با انکوباسیون در دمای 72 درجه سانتیگراد بهمدت 7 دقیقه پایان یافت. این چرخه 3 مرحلهای 28 بار برای تکثیر توالی وحشی و 27 بار برای تکثیر توالی جهشیافته تکرار شد. اندازه محصول PCR در حضور نوکلئوتید (G (WT و (A (CYP2D6*4 در جایگاه g.1846 به ترتیب 206 جفتباز و 327 جفتباز بود (
تصویر شماره 1).
نتایج با روش توالییابی سنگر در شرکت BIONEER (دائجون، کره جنوبی) تأیید شد. 2 مورد نمونه هتروزیگوت و 1 مورد هموزیگوت برای این ناحیه تعیین توالی شدند (
تصویر شماره 2).
تجزیهوتحلیل آماری
بهمنظور تفسیر نتایج بهدستآمده از بررسیهای آزمایشگاهی، پارامترهای آماری کمی (عددی) موردنیاز بود؛ بنابراین از نسخه 16 نرمافزار SPSS و آزمونهای آماری ازجمله، شاپیرو ویلک و آزمون ویلکاکسون استفاده شد و براساس تکنیکهای آماری توصیفی (فراوانی، میانه، میانگین و انحرافمعیار) نتایج حاصل ارائه شد. در این مطالعه مقادیر 0/05>P معنادار در نظر گرفته شد.
یافتهها
بررسی ژنتیکی و فراوانی آللی
درمجموع 180 فرد مبتلا به LDL بالا ازنظر وجود پلیمورفیسم CYP2D6*4 در ژن CYP2D6 بررسی شدند. در این جمعیت، فراوانی آلل وحشی G، 93 درصد (335 آلل) و فراوانی آلل (CYP2D6*4 (A، 7 درصد (25 آلل) بود. ژنوتیپ *4/*4 (AA) در هیچ فردی مشاهده نشد. اکثر افراد (155 مورد، 86/1 درصد) هموزیگوت نرمال (WT/WT) و حامل ژنوتیپ GG بودند. فراوانی ژنوتیپ (WT/*4 (GA، 13/9 درصد (25 مورد) بود. ژنوتیپ هموزیگوت نرمال، حالت غالب در هر 2 گروه زنان و مردان بود. درمجموع 115 زن و 40 مرد (90/5 درصد از زنان و 75/5 درصد از مردان) ژنوتیپ WT/WT) GG) را نشان دادند. همچنین 12 زن و 13 مرد (9/5 درصد از زنان و 24/5 درصد از مردان) ژنوتیپ هتروزیگوت (GA) داشتند.
در این مطالعه مجموعاً 25 آلل CYP2D6*4 شناسایی شد. تعداد آللهای CYP2D6*4 شناساییشده در بیمارانی که دُزهای 10، 20 و 40 میلیگرم مصرف میکردند بهترتیب 8، 16 و 1 (32 درصد، 64 درصد و 4 درصد) بود. از میان 335 آلل وحشی شناساییشده، 29/2 درصد (98 آلل) در بیمارانی که دُز 10 میلیگرمی آتورواستاتین مصرف کرده بودند و 63/3 درصد (212 آلل) در افرادی که دُز 20 میلیگرم دارو مصرف کرده بودند، مشاهده شد. 7/5 درصد (25 آلل) باقیمانده در افرادی که 40 میلیگرم دارو مصرف کرده بودند، شناسایی شد.
در هر 3 گروه بیماران مصرفکننده دُزهای گوناگون، تعداد آلل CYP2D6*4 کمتر از آلل وحشی بود. فراوانی آللهای CYP2D6*4 و وحشی تا حدودی در هر 3 گروه یکسان بود. در بین بیمارانی که 10 میلیگرم آتورواستاتین مصرف کردند، 98 آلل وحشی (G، 92/5 درصد) و 8 آلل CYP2D6*4، (A (7/5 درصد) شناسایی شدند. درمجموع 212 آلل وحشی (93 درصد) و 16 آلل CYP2D6*4 (7 درصد) در گروهی از بیماران که از دُز 20 میلیگرمی آتورواستاتین استفاده کرده بودند، مشاهده شد. همچنین در افرادی که دُز 40 میلیگرمی مصرف میکردند، 96/2 درصد (25 آلل) از آللهای تشخیصدادهشده آلل وحشی و 3/8 درصد (1 آلل) CYP2D6*4 بودند.
پاسخگویی به آتورواستاتین
همه بیماران بهمدت 8 هفته تحت درمان با آتورواستاتین قرار گرفتند. اکثر بیماران (114 مورد، 63/3 درصد)، دُز 20 میلیگرم آتورواستاتین، 29/5 درصد (53 مورد) دُز 10 میلیگرم و 7/2 درصد (13 مورد) دُز 40 میلیگرم آتورواستاتین را مصرف کردند.
در این بررسی، توزیع LDL براساس آزمون شاپیرو ویلک سنجیده شد. نتایج بیانگر آن بود که میزان کاهش LDL از توزیع نرمال پیروی نمیکند (0/01>P)؛ بنابراین برای مقایسه اثرات پلیمورفیسم CYP2D6*4 در 2 گروه نرمال و هتروزیگوت بر میزان LDL اولیه، LDL ثانویه و میزان کاهش LDL برحسب دُز مصرفی آتورواستاتین، از آزمون ناپارامتریک کروسکال والیس استفاده شد.
نتایج حاصل بیانگر این است که میزان کاهش LDL با دُزهای 10 میلیگرم (0/951=P)، 20 میلیگرم (0/747=P) و 40 میلیگرم (0/923=P) در ژنوتیپهای نرمال و هتروزیگوت اختلاف آماری معناداری نداشته است.
در گروهی که دُز 10 میلیگرمی آتورواستاتین مصرف میکردند، میانگین سطح LDL قبل از مصرف دارو در بیماران دارای ژنوتیپ هموزیگوت نرمال (45 مورد) و هتروزیگوت (8 مورد) بهترتیب 131 میلیگرم بر دسیلیتر و 126 میلیگرم بر دسیلیتر بود. در این افراد، میانگین سطح LDL پس از مصرف آتورواستاتین به 92 میلیگرم بر دسیلیتر و 87 میلیگرم بر دسیلیتر کاهش یافت (0/95=P) (
جدول شماره 2).
در گروه مصرفکننده 20 میلیگرم آتورواستاتین، میانگین سطح LDL در بیماران با ژنوتیپ نرمال هموزیگوت (98 مورد) پس از مصرف دارو از 142 میلیگرم بر دسیلیتر به 90 میلیگرم بر دسیلیتر و در بیماران با ژنوتیپ هتروزیگوت (16 مورد) از 145 میلیگرم بر دسیلیتر به 95 میلیگرم بر دسیلیتر تغییر کرد (0/74=P) (
جدول شماره 2).
میانگین سطح LDL در بیماران با ژنوتیپ هموزیگوت نرمال که دُز 40 میلیگرم از دارو را استفاده کردند (12 مورد) از 151 میلیگرم بر دسیلیتر به 81 میلیگرم بر دسیلیتر تغییر کرد (0/92=P). میانگین سطح LDL در افراد دارای ژنوتیپ هتروزیگوت با مصرف 40 میلیگرم آتورواستاتین (1 مورد)، از 143 میلیگرم بر دسیلیتر به 72 میلیگرم بر دسیلیتر تغییر یافت. تنها یک بیمار در این گروه وجود داشت، بنابراین ارزیابی وجود ارتباط ممکن نبود.
ارتباط پلیمورفیسم CYP2D6*4 با سطح LDL اولیه
جهت مقایسه میزان کاهش LDL با LDL اولیه و ثانویه به تفکیک دُز دارو و ژنوتیپ در پلیمورفیسم CYP2D6*4، از آزمون ویلکاکسون استفاده شد.
در گروه مصرفکننده دُز 10 میلیگرم، نتایج بیانگر آن است که میزان کاهش LDL در آلل نرمال با میانگین تغییرات 10/86±38/78 و میانه 39 (0/001=P) و آلل هتروزیگوت با میانگین تغییرات 13/11±38/25 و میانه 38 (0/012=P) براساس آزمون ویلکاکسون معنادار بوده است. در هر 2 گروه کاهش LDL قابل توجه بود، اما میزان LDL اولیه (0/67=P) و LDL ثانویه (0/63=P) و تغییرات آن (0/95=P) در 2 گروه نرمال و موتانت ازنظر آماری معنادار نبود (0/05 در گروه مصرفکننده دُز 20 میلیگرم، نتایج بیانگر آن است که میزان کاهش LDL در افراد با ژنوتیپ نرمال با میانگین تغییرات 12/28±52/17 و میانه 51 (0/001=P) و ژنوتیپ هتروزیگوت با میانگین تغییرات 16/88±50/38 و میانه 51/5 بر اساس آزمون ویلکاکسون معنادار بوده است (0/001=P). در هر 2 گروه کاهش LDL قابل توجه بود، اما میزان LDL اولیه (0/49=P)ش، LDL ثانویه (0/63=P) و تغییرات آن (0/74=P) در 2 گروه نرمال و موتانت ازنظر آماری معنادار نبود (0/05 در گروه مصرفکننده دُز 40 میلیگرم، نتایج بیانگر آن است که میزان کاهش LDL در آلل نرمال با میانگین تغییرات 16/51±70/25 و میانه 74/5 (0/001=P) براساس آزمون ویلکاکسون معنادار بوده است؛ اما در آلل هتروزیگوت با میانه 72 بهدلیل کمبود نمونه (1 نفر) قابل مقایسه نیست. در هر 2 گروه کاهش LDL قابل توجه بوده است، اما میزان LDL اولیه (0/923=P)ش، LDL ثانویه (0/769=P) و تغییرات آن (0/923=P) در 2 گروه نرمال و موتانت ازنظر آماری معنادار نبود (0/05 آنزیم CYP2D6 در مسیر متابولیک بسیاری از داروها نقش دارد. استاتینهایی چون آتورواستاتین دارای متابولیتهای فعال هستند، بنابراین میتوان فرض کرد که آنزیم CYP2D6 میتواند آن را تجزیه کند [
15, 16, 17].
مطالعات نادری با نتایج متناقض وجود دارد که نقش ژن CYP2D6 را در فارماکوکینتیک و در پاسخ به استاتین بررسی کردهاند: لی و همکاران، رابطه بین ژن CYP2D6 و سیمواستاتین را ارزیابی کردند. در مطالعه آنها رابطهای بین CYP2D6*10 (C188T)، یک پلیمورفیسم با عملکرد کاهشیافت و اثر سیمواستاتین بر بیماران هیپرلیپیدمیک دیده شد [
18]. زوکارو و همکاران ارتباط بین ژنوتیپ CYP2D6 و پاسخ به استاتینها را ارزیابی کردند و ارتباط معناداری را نشان دادند [
19]. در مطالعه دیگری نقش سایر پلیمورفیسمها بررسی شد. چوی و همکاران نشان دادند پلیمورفیسمهای CYP2D6*5 ،CYP2D6*14 و CYP2D6*41 با فارماکوکینتیک سیمواستاتین مرتبط هستند [
20]، اما در مطالعه دیگری هیچ ارتباطی مشاهده نشد [
21]. بهعلاوه فروداکیس و همکاران ارتباطی بین CYP2D6*4 و اثرات ماهیچهای القاشده توسط آتورواستاتین مشاهده کردند که این اثرات ماهیچهای قابل تعمیم به استاتین دیگری یعنی سیمواستاتین هم میباشد [
3].
باتوجه به نقش ژنوتیپ در شناسایی متابولیزکنندههای ضعیف، 180 بیمار مورد مطالعه حاضر با سطح LDL بالا ازنظر ژنتیکی بررسی شدند و نقش CYP2D6 در پاسخ آتورواستاتین مورد ارزیابی قرار گرفت. برای اولینبار فراوانی واریانت CYP2D6*4 در بیماران ایرانی با سطح LDL بالا گزارش شد. مطالعات قبلی در ایران، افراد سالم را مورد بررسی قرار داده است. ارتباط این پلیمورفیسم غیرعملکردی با پاسخ آتورواستاتین نیز برای اولینبار در این جمعیت گزارش شد.
آلل CYP2D6*4 که بهعنوان آلل غیرعملکردی غالب در قسمتی دیگر در شمال ایران (مازندران) شناخته میشود، 7 درصد از آللهای شناساییشده در این مطالعه را تشکیل میدهد. مطالعات قبلی در شمال، جنوب و غرب ایران بر روی جمعیتهای سالم، فراوانی نسبتاً مشابهی را برای این آلل گزارش کردهاند. این مقدار برای هر جمعیت بهترتیب 9 درصد، 10/2 درصد و 12/5 درصد بوده است [
21, 22, 23].
مطالعات بر روی بیمارانی از پاکستان و امارات متحده عربی نتایج مشابهی را ارائه داد [
24]. این آلل در جمعیت ایرانی فراوانی پایینی دارد که مغایر با نتایج مطالعات در قفقازیها (سفیدپوستان اروپایی 19/1 درصد) است، اگرچه فراوانی آن از فراوانی دیدهشده در آفریقاییها (5/1 درصد) و آسیای شرقی (0/3 تا 0/5 درصد) بیشتر است [
13] .
در این مطالعه حالت هموزیگوت پلیمورفیسم (*4/*4) CYP2D6*4 که بهعنوان متابولیزکننده ضعیف در نظر گرفته میشود، مشاهده نشد. در مطالعات گذشته، این ژنوتیپ هموزیگوت با فراوانی کم در افراد ایرانی در سایر نقاط ایران (1/2 درصد در جنوب و 3 درصد در غرب) مشاهده شده بود [
21, 22, 23]. هیچ ارتباط آماری معناداری بین آلل CYP2D6*4 و پاسخ آتورواستاتین در مطالعه حاضر وجود نداشت. گانوسی و همکاران مطالعه مشابهی روی جمعیت کرواسی انجام داده و ارتباط قابل ملاحظهای را نشان دادند. آنها فراوانی بیشتری را برای واریانت CYP2D6*4 (17/4 درصد) و ژنوتیپ *4/*4 (3/79 درصد) گزارش کردند. رویزـایروئلا و همکاران این موضوع را در اسپانیا بررسی کردند و فراوانی بالاتری برای ژنوتیپ *4/*4 (6/2 درصد) گزارش کردند. آنها رابطه بین ژن CYP2D6، بهویژه واریانت CYP2D6*3 و درمانهای استاتین را نشان دادند. رویز ایروئلا و همکاران فراوانی آللی پایین را بهعنوان دلیلی برای یافتن ارتباط بین درمان با استاتین و واریانت دیگری از این ژن (CYP2D6*3) پیشنهاد کردند. با در نظر گرفتن کم بودن فراوانی CYP2D6*4 در ایرانیان (در مقایسه با اروپاییها و آمریکای شمالی) و باتوجهبه پیشنهاد رویزـایروئلا و همکاران، فراوانی پایین پلیمورفیسم CYP2D6*4 میتواند دلیل احتمالی عدم ارتباط در این مطالعه باشد.
نتیجهگیری
در این مطالعه هیچ ارتباطی بین CYP2D6*4 و پاسخ به آتورواستاتین مشاهده نشد. باتوجهبه فراوانی کم واریانت CYP2D6*4 و ژنوتیپ *4/*4، احتمال دارد واریانت CYP2D6*4 مربوط به متابولیزکنندههای ضعیف در شمال ایران، بهویژه متابولیزکنندههای ضعیف آتورواستاتین نباشد. بنابراین برای تشخیص متابولیزکنندههای ضعیف در این ناحیه، بررسی بیشتر بر روی سایر ژنها توصیه میشود.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
رضایت کتبی آگاهانه از همه افراد شرکتکننده در مطالعه دریافت شد. این مطالعه در کمیته اخلاق پژوهشی دانشگاه علومپزشکی گیلان (کد ثبت: IR.GUMS.REC.1396.340) تصویب شده است.
حامی مالی
دادههای ارائهشده در این پژوهش، بخشی از پایاننامه دکتری عمومی رشته داروسازی خانم راضیه اسداللهپور است و با حمایت معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی گیلان انجام شده است.
مشارکت نویسندگان
مفهومسازی: مهدی عوضعلیپور؛ نظارت: فردین میربولوک؛ روششناسی: محمدصادق علیپور، مهدی عوضعلیپور، امید گودرزوند و سارا دبیریان؛ نرمافزار: مهدی عوضعلیپور، امید گودرزوند و محمدصادق علیپور؛ گردآوری دادهها: محمدصادق علیپور، مهدی عوضعلیپور، احسان زمانی و راضیه اسداللهپور؛ ویرایش و بررسی: احسان زمانی، مهدی عوضعلیپور و انوار سادات کیانمهر؛ بررسی: احسان زمانی، راضیه اسداللهپور، فائزه خاقانی، فردین میربولوک، امید گودرزوند، انوار سادات کیانمهر و سارا دبیریان؛ پیشنویس اصلی و تصاویر: فائزه خاقانی؛ نگارش: انوار سادات کیانمهر.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
تشکر و قدردانی
از حمایت شورای تحقیقات دانشگاه علوم پزشکی گیلان قدردانی و تشکر میشود.
References
1.
Zamani E, Mohammadbagheri M, Fallah M, Shaki F. Atorvastatin attenuates ethanol-induced hepatotoxicity via antioxidant and anti-inflammatory mechanisms. Research in Pharmaceutical Sciences. 2017; 12(4):315-21. [DOI:10.4103/1735-5362.212049] [PMID] [PMCID]
2.
Verschuren JJ, Trompet S, Wessels JA, Guchelaar HJ, de Maat MP, Simoons ML, et al. A systematic review on pharmacogenetics in cardiovascular disease: Is it ready for clinical application? European Heart Journal. 2012; 33(2):165-75. [DOI:10.1093/eurheartj/ehr239] [PMID]
3.
Frudakis TN, Thomas MJ, Ginjupalli SN, Handelin B, Gabriel R, Gomez HJ.
CYP2D6*4 polymorphism is associated with statin-induced muscle effects. Pharmacogenetics and Genomics. 2007; 17(9):695-707. [DOI:10.1097/FPC.0b013e328012d0a9] [PMID]
4.
Mulder AB, van Lijf HJ, Bon MA, van den Bergh FA, Touw DJ, Neef C, et al. Association of polymorphism in the cytochrome CYP2D6 and the efficacy and tolerability of simvastatin. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2001; 70(6):546-51.[DOI:10.1067/mcp.2001.120251] [PMID]
5.
Kiss ÁF, Tóth K, Juhász C, Temesvári M, Paulik J, Hirka G, et al. Is CYP2D6 phenotype predictable from CYP2D6 genotype? Microchemical Journal. 2018; 136:209-14. [DOI:10.1016/j.microc.2016.10.018]
6.
Owen RP, Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB. Cytochrome P450 2D6. Pharmacogenetics and Genomics. 2009; 19(7):559-62.[DOI:10.1097/FPC.0b013e32832e0e97] [PMID] [PMCID]
7.
Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2004; 369(1):23-37. [DOI:10.1007/s00210-003-0832-2] [PMID]
8.
Hicks JK, Swen JJ, Gaedigk A. Challenges in CYP2D6 phenotype assignment from genotype data: A critical assessment and call for standardization. Current Drug Metabolism. 2014; 15(2):218-32. [DOI:10.2174/1389200215666140202215316] [PMID]
9.
Nebert DW, Wikvall K, Miller WL. Human cytochromes P450 in health and disease. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. 2013; 368(1612):20120431. [DOI:10.1098/rstb.2012.0431] [PMID] [PMCID]
10.
Zhou ZW, Chen XW, Sneed KB, Yang YX, Zhang X, He ZX, et al. Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs. 2015; 75(6):589-631. [DOI:10.1007/s40265-015-0375-0] [PMID]
11.
LLerena A, Naranjo ME, Rodrigues-Soares F, Penas-LLedó EM, Fariñas H, Tarazona-Santos E. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2014; 10(11):1569-83. [DOI:10.1517/17425255.2014.964204] [PMID]
12.
Yang Y, Botton MR, Scott ER, Scott SA. Sequencing the CYP2D6 gene: From variant allele discovery to clinical pharmacogenetic testing. Pharmacogenomics. 2017; 18(7):673-85.[DOI:10.2217/pgs-2017-0033] [PMID] [PMCID]
13.
Byeon JY, Kim YH, Lee CM, Kim SH, Chae WK, Jung EH, et al. CYP2D6 allele frequencies in Korean population, comparison with East Asian, Caucasian and African populations, and the comparison of metabolic activity of CYP2D6 genotypes. Archives of Pharmacal Research. 2018; 41(9):921-30. [DOI:10.1007/s12272-018-1075-6] [PMID]
14.
Khalaj Z, Baratieh Z, Nikpour P, Khanahmad H, Mokarian F, Salehi R, et al. Distribution of CYP2D6 polymorphism in the Middle Eastern region. Journal of Research in Medical Sciences. 2019; 24:61. [DOI:10.4103/jrms.JRMS_1076_18] [PMID] [PMCID]
15.
Dagostino C, Allegri M, Napolioni V, D'Agnelli S, Bignami E, Mutti A, et al. CYP2D6 genotype can help to predict effectiveness and safety during opioid treatment for chronic low back pain: Results from a retrospective study in an Italian cohort. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2018; 11:179-91. [DOI:10.2147/PGPM.S181334] [PMID] [PMCID]
16.
Cronin-Fenton DP, Lash TL. Clinical epidemiology and pharmacology of CYP2D6 inhibition related to breast cancer outcomes. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2011; 4(3):363-77.[DOI:10.1586/ecp.11.18] [PMID] [PMCID]
17.
Nieto-Ramirez IJ, Chegwin-Angarita C, Atehortua L, Sepúlveda Arango LJ. [Statins: Chemistry, analytical techniques, biosynthesis and pharmacokinetics (Spanish)]. Vitae. 2013; 20(1):49-63. [DOI:10.17533/udea.vitae.11362]
18.
Li J, Wang X, Zhang Z, Zou J, Chen Y, Wang X, et al. Statin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemia. Current Medical Research and Opinion. 2014; 30(2):223-8. [DOI:10.1185/03007995.2013.85861] [PMID]
19.
Zuccaro P, Mombelli G, Calabresi L, Baldassarre D, Palmi I, Sirtori CR. Tolerability of statins is not linked to CYP450 polymorphisms, but reduced CYP2D6 metabolism improves cholesteraemic response to simvastatin and fluvastatin. Pharmacological Research. 2007; 55(4):310-7. [DOI:10.1016/j.phrs.2006.12.009] [PMID]
20.
Choi HY, Bae KS, Cho SH, Ghim JL, Choe S, Jung JA, et al. Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C19, CYP2A6, SLCO1B1, ABCB1, and ABCG2 gene polymorphisms on the pharmacokinetics of simvastatin and simvastatin acid. Pharmacogenetics and Genomics. 2015; 25(12):595-608. [DOI:10.1097/FPC.0000000000000176] [PMID]
21.
Hashemi-Soteh SM, Sarzare F, Merat F, Salehifar E, Shiran MR. Frequencies of three CYP2D6 nonfunctional alleles (CYP2D6*3, *4, and *6) within an Iranian population (Mazandaran). Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2011; 15(11):821-5.[DOI:10.1089/gtmb.2011.0033] [PMID]
22.
Kouhi H, Hamzeiy H, Barar J, Asadi M, Omidi Y. Frequency of five important CYP2D6 alleles within an Iranian population (Eastern Azerbaijan). Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2009; 13(5):665-70. [DOI:10.1089/gtmb.2009.0009] [PMID]
23.
Bahiraee A, Nejatizadeh A, Farshidi H, Malekzadeh K, Emamgholipour S, Ebrahimi R, et al. Association analysis of premature coronary artery disease and cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) C100T and G1846A genetic variants and haplotypes in Iranian population. Meta Gene. 2020; 25:100738. [DOI:10.1016/j.mgene.2020.100738]
24.
Ruiz-Iruela C, Candás-Estébanez B, Pintó-Sala X, Baena-Díez N, Caixàs-Pedragós A, Güell-Miró R, et al. Genetic contribution to lipid target achievement with statin therapy: A prospective study. The Pharmacogenomics Journal. 2020; 20(3):494-504. [DOI:10.1038/s41397-019-0136-7] [PMID]